deucrictibant

药物概要

Deucrictibant（前代号 PHA121 / PHA-022121）是 Pharvaris 自研的口服小分子缓激肽 B2 受体 拮抗剂，是该靶点下首个进入 III 期/报产阶段的口服小分子。Pharvaris 开发了两种剂型使用同一活性成分：

• PHVS416（deucrictibant IR 软胶囊）：即刻释放，单剂口服 20 mg，用于 HAE 急性发作按需治疗。软胶囊设计加速暴露——给药后 30 分钟即超过预期治疗血浆阈值（EC85），不受食物影响。
• PHVS719（deucrictibant XR 片剂）：延长释放，每日一次 40 mg，用于 HAE 长期预防。

核心差异化：与现有标准疗法 Firazyr（icatibant，皮下注射肽）相比，deucrictibant 体外受体拮抗效力是 icatibant 的 24 倍，半衰期更长；与上游 kallikrein 抑制剂（ORLADEYO / Takhzyro / Ekterly）不同，它直接阻断最下游的水肿效应受体，不受上游通路异质性限制；同分子双剂型设计（急性 + 预防）为患者提供"同一种药"从青春期（按需）过渡到成年（预防）的用药连续性——目前无其他公司能提供此组合。

作用机制

靶点：缓激肽 B2 受体（B2R）——GPCR，组成性表达于血管内皮、平滑肌、神经细胞表面，是缓激肽介导血管渗漏、水肿、疼痛的主要受体。

作用方式：竞争性拮抗缓激肽与 B2R 的结合，阻断下游 NO/cGMP、PGI2 通路，直接关闭血管性水肿的最终效应环节。相较上游 kallikrein 抑制剂，B2R 拮抗位置更下游、覆盖更广的上游病因（无论 C1-INH 缺陷型 HAE、获得性血管性水肿 AAE-C1INH，还是其他 bradykinin-mediated 水肿）。

关键药代特征： - 软胶囊（IR）：30 分钟内血药浓度即超过 EC85 治疗阈值（不受食物影响） - 受体拮抗活性：icatibant 的 24 倍（体外） - 半衰期：长于 icatibant - 是所有已知在研/上市口服 AE-BK 治疗药物中剂量最低的分子

临床开发

按需治疗（IR 软胶囊）

RAPIDe-1（II 期，C202）——完成

• 设计：随机双盲安慰剂对照交叉剂量递增 II 期，13 国 74 例 HAE-1/2 患者，评估 10/20/30 mg 单剂自我给药治疗发作。
• 主要终点（VAS-3 4h 症状缓解）：三剂量组对安慰剂的 LS 均值差分别为 -16.75 / -15.02 / -16.28（均 p<0.0001）。
• 关键次要：VAS-3 降幅 ≥30% 中位时间：10 mg 2.1h / 20 mg 2.7h / 30 mg 2.5h vs 安慰剂 8.0h；VAS-3 ≥50% 降幅中位时间：10 mg 3.3h vs 安慰剂 22.8h。救援药物使用显著低于安慰剂。

RAPIDe-3（III 期注册研究，C306）——已完成，2025-12 顶线数据阳性

• 设计：全球关键性随机双盲安慰剂对照 III 期，134 例（24 国 6 大洲）≥12 岁 HAE 患者（包括 1/2 型、HAE-nlC1INH；含/不含长期预防）。
• 主要终点（PGI-C 症状缓解起效时间）：deucrictibant 20 mg 中位 1.28h vs 安慰剂 >12h（统计显著）。
• 11 项次要终点全部达到（按多重检验序贯）：
  • 症状进展终止（End of Progression™）中位时间：17.47 分钟 vs 安慰剂 228.67 分钟
  • 显著缓解（PGI-C "better"）中位时间：2.85h vs 安慰剂 >12h
  • 严重程度降级（PGI-S 降 ≥1 级）中位时间：2.41h vs 安慰剂 >12h
  • 完全消除（PGI-S "none"）中位时间：11.95h vs 安慰剂 >24-48h
  • 第二剂 / 救援药物使用显著低于安慰剂；83% 的发作单剂即完全消除
• 安全性：无治疗相关严重不良事件，无因 TEAE 停药——达到"安慰剂样耐受性"目标。
• 监管路径：Pharvaris 计划 2026 年上半年向 FDA 递交 NDA（HAE 急性发作按需治疗）。

预防治疗（XR 片剂）

CHAPTER-1（II 期，C301）——完成

• 设计：随机双盲安慰剂对照 II 期，全球 34 例 HAE-1/2 患者，随机分配至 deucrictibant IR 20 mg/天、40 mg/天（每日两次给药）或安慰剂 12 周。（注：用 IR 每日两次给药作为 XR 每日一次片剂的概念验证）
• 主要终点（月度发作率）：40 mg/天组较安慰剂降低 84.5%（p=0.0008）。
• 关键次要：中度至重度发作 降低 92.3%；需要按需药物治疗的发作 减少 92.6%；生活质量显著改善。
• 安全性：12 周内耐受良好，无 SAE，无严重 TEAE，无停药不良事件。

CHAPTER-1 OLE（开放标签延伸）——完成

• 设计：CHAPTER-1 完成的 30 例全部入组 OLE，接受 40 mg/天治疗。
• 结果：平均治疗 22.2 个月，最长暴露 33.8 个月；OLE 全程整体研究内发作率 0.12 次/月（显著低于基线），无新安全信号。

CHAPTER-3（III 期注册研究）——进行中

• 设计：全球关键性随机双盲安慰剂对照 III 期，2024-12 启动，计划入组 ~81 例 ≥12 岁 HAE 患者，2:1 随机至deucrictibant XR 片剂 40 mg/天（预期商业化剂量）或安慰剂，治疗 24 周。
• 主要终点：24 周内研究者确认的时间标准化 HAE 发作次数。
• 预期数据：2026 年下半年读出顶线数据。

CHAPTER-4（III 期 OLE）——进行中

长期延伸研究，纳入 CHAPTER-1 OLE 受试者、CHAPTER-3 完成者及新入组者。

早期临床与 PK 研究

完整 Phase 1 项目（C001–C021）涵盖 SAD、MAD、食物效应、肝肾功能损伤、CYP3A4/PPI 等多药物相互作用、日本人群 PK 桥接、XR 多种族 PK 等，为 IR 与 XR 双剂型确立给药方案。

安全性

• RAPIDe-3（III 期按需）：无治疗相关 SAE，无因 TEAE 停药。最常见的 TEAE 与安慰剂相当。
• CHAPTER-1（II 期预防）：12 周双盲期内无 SAE，无严重 TEAE，无停药事件。
• 长期 OLE（最长 34 个月）：无新安全信号。
• 历史监管事件（已解决）：2022-08 FDA 基于非临床大鼠重复给药毒性数据对 deucrictibant 美国两项 IND（按需 + 预防）实施临床搁置，FDA 信中明确指出观察到的非临床毒性不太可能由 B2R 拮抗机制引起。Pharvaris 完成 26 周啮齿动物毒理学研究后，FDA 2023-06 解除按需 IND 搁置，2024-01 解除预防 IND 搁置。此后 III 期 RAPIDe-3、CHAPTER-3 均按计划推进，临床安全性数据库未重现相关信号。

监管与里程碑

竞争定位

在 HAE 赛道，deucrictibant 的差异化定位：

核心壁垒：deucrictibant 是唯一口服 B2R 拮抗剂（机制已由 Firazyr 验证 + 剂型突破）；唯一同分子双剂型覆盖急性+预防；下游靶点不受上游通路异质性限制。