局灶节段性肾小球硬化

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一组以足细胞损伤和肾小球节段性硬化为共同特征的病理综合征，而非单一疾病——按病因分为原发性 pFSGS（免疫介导，~16.6% 活检证实 FSGS）和继发性 sFSGS（HIV/肥胖/返流/药物等），黑人/亚裔发病率最高（APOL1 风险等位基因使 FSGS 风险增加 >10 倍）——以肾活检为金标准诊断、Columbia 分型（塌陷/顶端/细胞/门周/NOS）决定预后分层，支持治疗（ACEi/ARB + SGLT2i）覆盖所有亚型、免疫抑制（prednisone / CNIs / rituximab）限原发性，而 sparsentan（Filspari，内皮素 A + AT1 双拮抗剂，2026-04-13 FDA 首个 FSGS 获批药物，DUPLEX Ph3 蛋白尿显著降低但 eGFR slope 主终点未达）和 DMX-200（CCR2 阻断剂，ACTION3 Ph3 完成入组）正改变难治性 FSGS 的治疗格局。

症状与转归

• 疾病症状： FSGS 的核心特征是肾小球滤过屏障损伤致大量蛋白尿——常表现为肾病综合征水平蛋白尿（>3.5 g/d），伴低蛋白血症、水肿、高脂血症和高血压。部分患者表现为非肾病范围蛋白尿。尿检可见镜下血尿，但肉眼血尿少见。原发性 FSGS 常急性起病，继发性 FSGS 蛋白尿程度通常较低、起病较缓。
• 疾病转归： FSGS 呈进行性肾功能减退，约 50% 原发性 FSGS 在 5-10 年内进展至终末期肾病（ESRD）。肾移植后复发率约 30-39%（儿科 meta-analysis 39%），是移植后肾病复发的最常见原因之一，复发患者后续移植几乎 100% 再发。预后与 Columbia 病理变体密切相关——塌陷型进展最快、顶端型最温和。FSGS 是全球原发性肾小球疾病中导致 ESRD 的主要原因之一。
• 重点信息： 区分原发性（免疫介导，需免疫抑制）与继发性（HIV/肥胖/药物/返流/遗传）FSGS 是治疗决策的核心——继发性 FSGS 治疗病因而非免疫抑制，错误使用激素对继发型无效且有害。

流行病学

• 全球： Munis 2024 cross-sectional 研究（2010-2021，n=3838 活检证实 FSGS）估计原发性 FSGS 标准化发病率 1.7/10 万人年（95% CI 0.9-2.5），原发性 FSGS 占活检证实 FSGS 的 16.6%——全球 FSGS 患者至少 21 万例（Dimerix 估算）。
• 美国： 美国 FSGS 肾活检现患率约 4%，占成人肾病综合征近 40%，是最常见的进展为肾衰竭的原发性肾小球疾病。种族差异显著——黑人发病率 3.2/10 万、亚裔 2.7/10 万、太平洋岛民 2.8/10 万，均显著高于白人；黑人 FSGS-ESRD 发病率为白人/亚裔/西班牙裔的 >4 倍，发病高峰在 40-49 岁（白人/亚裔为 70-79 岁）。美国退伍军人队列（2000-2020）年平均发病率 19.6/百万、患病率 164.7/百万。
• 中国： 中国肾活检数据显示 FSGS 占原发性肾小球疾病 5-8.9%（华南偏高，Li 2022 多中心；潘碧霞 2007 报告 7.02%），整体呈逐渐升高趋势。按中国 CKD 患病基数推算约 5-10 万 FSGS 患者。

发病机制与临床评估

• 发病机制： FSGS 的共同终点是足细胞损伤与丢失，而上游诱因可以完全不同——这是它是病理综合征而非单一疾病的根本原因。足细胞是终末分化、基本不再增殖的脏层上皮细胞，一旦足突消失（电镜下的足突融合）并从肾小球基底膜脱落，缺口由壁层上皮和基质填补，形成节段性硬化；当丢失超过某个阈值，剩余肾小球代偿性高滤过又会加速下一轮足细胞脱落，构成不可逆的自放大回路。原发型的驱动被归因于循环通透因子（suPAR 等候选分子尚未定论）介导的免疫性足细胞损伤，这解释了它为何对免疫抑制有部分应答、以及为何移植后在新肾上可迅速复发；遗传型由裂孔隔膜与细胞骨架蛋白基因（NPHS1/NPHS2/ACTN4 等）缺陷直接破坏足细胞结构，APOL1 风险等位基因则通过毒性获得功能损伤足细胞；继发型的机制是肾单位数量减少或代谢负荷升高造成的适应性高滤过，属于血流动力学性损伤。药物打击点由此分层排列：血管紧张素 II 经 AT1、内皮素-1 经 ETA 同时升高肾小球内压并直接作用于足细胞造成骨架重排，双通路阻断（sparsentan）针对的是所有亚型共有的血流动力学与足细胞应激环节；CCR2 介导的单核/巨噬细胞浸润与 BTK 介导的 B 细胞活化针对的是免疫炎症环节，因此仅对原发型有理论适用；而对遗传型和适应性继发型使用免疫抑制在机制上就不成立，这正是分型先于用药的原因。
• 疾病诊断： 肾穿刺活检是金标准——光镜下见节段性硬化（累及部分而非全部肾小球）、免疫荧光见 IgM/C3 沉积、电镜见足突广泛融合（原发性 FSGS 足突融合 ≥80%）。需排除继发病因：HIV 筛查（HIVAN）、肥胖/适应性 FSGForm（BMI、肾单位减少）、药物（帕米膦酸、干扰素、海洛因）、返流性肾病。基因检测（NPHS1/NPHS2/ACTN4/APOL1 等）在年轻患者或家族性病例中推荐。
• Columbia 分型分层： D'Agati 2004 Columbia 分类定义 5 种互斥的病理变体，预后差异极大——塌陷型（collapsing）进展最快、肾生存最差；顶端型（tip）最激素敏感、预后最好；门周型（perihilar）常与适应性继发病因相关；细胞型（cellular）中等；NOS（非特殊型）最常见、中等预后。此分层直接决定是否启动激素治疗及预后预期。
• APOL1 风险分层： 约 40% 非洲裔美国人 CKD 患者携带双 APOL1 风险等位基因（G1/G2），75% 黑人 FSGS 患者有高基因型，使 FSGS/HIVAN 风险增加 17 倍。APOL1 阳性 FSGS 进展更快、对免疫抑制反应更差，是精准治疗的新靶点（APOL1 介导肾病）。
• 临床终点指标： FSGS 的硬终点（ESRD、透析、移植、肾性死亡）事件率低、随访期长，注册试验普遍以蛋白尿作替代终点：读数是尿蛋白/肌酐比（UPCR，单位 g/g，用晨尿或 24 小时尿留取，两种口径不可混用）相对基线的百分比变化，或达到某个绝对阈值的应答率。缓解定义分两级——完全缓解要求 UPCR 降至非肾病范围且肾功能稳定，部分缓解要求较基线下降到规定幅度且未达完全标准；两者是不同的商业含义，部分缓解率高而完全缓解率低意味着患者仍在进展轨道上。真正的确证终点是 eGFR 斜率（每年 mL/min/1.73m² 的下降速率，通常区分含急性血流动力学效应的总斜率与剔除起始期后的慢性斜率）及其与复合肾脏硬终点（eGFR 较基线下降固定百分比、ESRD、死亡）的关系；蛋白尿降低与 eGFR 斜率改善之间的传导并非自动成立，本页的 DUPLEX 结果就是替代终点达标而斜率主终点未达的实例，这是评估该类资产时最关键的折价点。终点解读还必须按病因分层：原发型基线蛋白尿高、对治疗应答幅度大，遗传型与适应性继发型基线蛋白尿较低且机制上不受免疫干预影响，混合入组会同时稀释疗效信号并抬高安慰剂组的应答率；Columbia 病理变体与 APOL1 基因型进一步决定基线进展速度，跨试验比较必须核对这几项构成。安全性终点集中在 RAAS/内皮素阻断共有的低血压、高钾与体液潴留（内皮素类还带肝毒性监测要求），以及免疫抑制路径的感染、肾毒性与代谢并发症。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： IgA 肾病、膜性肾病和 FSGS 同属原发性肾小球疾病谱系——IgAN 以系膜 IgA 沉积为特征，MN 以 PLA2R 抗体致上皮下免疫复合物为特征，FSGS 以足细胞损伤和节段性硬化为特征。sparsentan 在 IgAN 和 FSGS 中均有适应症（内皮素 A + AT1 双拮抗的共同病理生理基础）。微小病变病（MCD）与 FSGS 同属"足细胞病"谱系——MCD 电镜足突融合但无硬化，对激素高度敏感；FSGS 有结构性硬化，激素抵抗率高。儿童 MCD 可演变为 FSGS。EVER001（civorebrutinib）的 Ph1b/2 试验同时纳入 FSGS、MCD 和 IgAN 队列。
• 鉴别与共病： C3 肾病（补体介导）和 狼疮性肾炎（LN）可继发 FSGS 样病理改变，需通过补体/C3 和自身抗体筛查鉴别。继发性 FSGS 病因包括 HIV 感染（HIVAN）、肥胖（适应性高滤过）、HBV 感染、返流性肾病和药物（帕米膦酸、海洛因、anabolic steroids）。APOL1 介导肾病（AMKD）是 FSGS 的遗传亚型（APOL1 介导肾病），正在成为独立治疗靶点（inaxaplin Ph3）。

现有治疗

FSGS 治疗遵循病因分层 -> 支持治疗 -> 免疫抑制（限原发性） -> 新型靶向药 -> 终末期 RRT 的阶梯路径。支持治疗覆盖所有亚型，免疫抑制仅用于原发性 FSGS。

• 支持治疗（所有亚型）： ACEi/ARB（ARB / ACE 抑制剂）降低蛋白尿和肾小球内压，是所有 FSGS 患者的基础治疗。SGLT2 抑制剂（SGLT2i）提供心肾保护，在 CKD 伴蛋白尿患者中已证实减缓 eGFR 下降。他汀控制血脂、利尿剂控制水肿、严格血压控制（目标 <130/80 mmHg）。
• 一线免疫抑制（原发性 FSGS）： 高剂量糖皮质激素（prednisone 1 mg/kg/d，最大 80 mg/d，持续 12-16 周）是 KDIGO 2021 推荐的原发 FSGS 一线免疫抑制。约 40-60% 患者获得部分或完全缓解。激素抵抗定义为足量激素 16 周后仍无缓解。
• 二线免疫抑制（激素抵抗/不耐受）： 钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）（cyclosporine 或 tacrolimus）是 KDIGO 推荐的激素抵抗 FSGS 首选替代——CNI 治疗有效者应持续 ≥12 月以减少复发。麦考酚酯（MMF）作为替代二线选择，证据相对较弱。rituximab（抗 CD20 单抗）超适应症用于反复复发或难治性 FSGS，但 Hladunewich 2021 open-label RCT 显示 rituximab 在高 suPAR 的治疗抵抗原发性 FSGS 患者中无效（12 月蛋白尿无显著改善）。
• 新型靶向药——sparsentan： sparsentan（Filspari）是首创内皮素 A + AT1 双受体拮抗剂（DEARA），单一分子同时阻断两个致病通路。2026-04-13 FDA 正式批准 FSGS 适应症（成人和 ≥8 岁儿科），是首个且唯一获 FDA 批准的 FSGS 药物。DUET Ph2（Trachtman 2018，8 周，UPCR 降低 45% vs irbesartan 19%，p=0.006）和 DUPLEX Ph3（Rheault 2023 NEJM，n=371，108 周）构成批准依据——DUPLEX 主终点 eGFR slope 未达统计学显著（-4.8 vs -5.x mL/min/1.73m²/年），但蛋白尿显著降低（37.5% vs 21.4% 达 UPCR <0.7 g/g；FSGS 部分缓解率 42% vs 26%）。FDA 基于蛋白尿替代终点加速批准后转正式批准。

治疗格局： FSGS 治疗从"无获批药物 + 仅激素/CNI 经验性使用"转向sparsentan 开启的精准双拮抗时代。但 DUPLEX eGFR slope 阴性结果提示蛋白尿降低与肾功能保护之间的联系仍需确证——sparsentan 的临床定位是"优于单用 ARB 的蛋白尿控制"而非"减缓肾衰竭"。继发性 FSGS 不应使用免疫抑制，但 sparsentan 的 RAAS 阻断成分对所有亚型有基础治疗价值。中国 sparsentan 未获 NMPA 批准、未入 NRDL，中国 FSGS 治疗仍以激素 + CNI + 支持为主。

研发前沿

• DMX-200（repagermanium）——CCR2 阻断剂（ACTION3 Ph3 完成入组）： DMX-200 是首创 CCR2（趋化因子受体 2）拮抗剂，与 ARB 联合使用。ACTION3 Ph3（NCT05183646，Dimerix）已完成入组，获 FDA + EMA 孤儿药认定。Ph2a 显示 86% 患者 UPCR 降低、29% 达 >40% 降低（叠加于 ARB 背景治疗）。Heerspink 2025 Kidney International Reports 发表 Ph3 结果。DMX-200 提供了独立于内皮素和 RAAS 的炎症通路选择。
• EVER001（civorebrutinib）——新一代 BTK 抑制剂： EVER001 是共价可逆 BTK 抑制剂，由 Everest Medicines/Evotec 原研，Travere Therapeutics 以 $1.14B 收购全球权益（2026-06，$112.5M 首付 + $1.03B 里程碑）。Ph1b/2（NCT07614477）纳入 FSGS、MCD 和 IgAN 队列。BTK 抑制阻断 B 细胞受体信号传导，在免疫介导肾病中有机制优势——PMN 适应症已有 Ph1b/2a POC 数据（ERA 2025）。
• praliciguat——sGC 刺激剂（Ph2）： praliciguat 是每日一次口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，由 Akebia Therapeutics 持有全球许可。NCT07268638 Ph2 计划 ~60 例活检确诊 FSGS 患者，1:1 随机双盲安慰剂 24 周后进入 24 周开放标签；主要终点为 24 周 UPCR 变化。预计 2027-06 主要完成、2028-01 研究完成。sGC 通路独立于 RAAS/内皮素，提供差异化机制。
• APOL1 精准治疗前沿： APOL1 介导肾病（AMKD）靶向治疗包括 inaxaplin（Vertex，Ph3 AMKD 1）和 反义寡核苷酸（ASO）（Arrowhead/Alnylam 等），设计针对 APOL1 高风险基因型 FSGS 患者群体——这是遗传定义的精准肾病治疗范式。

患者漏斗

肾活检确诊 FSGS -> 病因分层（原发性 vs 继发性：HIV/肥胖/返流/药物/遗传） -> 支持治疗启动（ACEi/ARB + SGLT2i + 血压/血脂） -> 原发性启动免疫抑制（prednisone 一线 → CNIs/MMF 二线 → rituximab 难治） -> 难治性/高蛋白尿评估 sparsentan -> 终末期 RRT（透析/移植）

• 流失解释： 前端流失来自原发/继发鉴别不足——继发性 FSGS 误用免疫抑制既无效又有害。激素抵抗（40-60%）是中段最大流失点，但 CNI 的肾毒性和 MMF 的弱证据限制了替代选择。sparsentan 获批填补了"激素/CNI 失败后"的治疗空白，但 eGFR slope 阴性结果使其长期肾保护效益存疑。终末期 ESRD 患者进入透析/移植路径——移植后 30-39% 复发是 FSGS 特有的流失节点，复发患者的后续移植几乎 100% 再发。中国 sparsentan 未上市加剧了难治性 FSGS 的治疗缺口。公开资料未覆盖端到端漏斗转化率。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： (1) 首个 FSGS 获批药 sparsentan 的 eGFR 主终点阴性——蛋白尿降低能否转化为肾衰竭减缓仍需确证；(2) 继发性 FSGS 无获批治疗——肥胖/HIV/返流致 FSGS 占总量 >80% 但无特异性药物；(3) 移植后复发（30-39%）缺乏有效预防；(4) APOL1 阳性 FSGS 对现有治疗反应差；(5) 儿童 FSGS 激素抵抗率高达 86%；(6) 中国 FSGS 无 sparsentan 可及性。
• 竞争格局： FSGS 药物市场在 2026-04 sparsentan 获批后从"零获批药"转向"首个药物 + 多机制管线竞争"。sparsentan（Travere）享有先发独占（FDA 孤儿药 7 年独占期），但 eGFR slope 阴性结果为后续药物保留了差异化空间。DMX-200（Dimerix，CCR2，Ph3 完成入组）是第二梯队。EVER001/civorebrutinib（Travere，BTK，Ph1b/2）覆盖免疫介导 FSGS/MCD/IgAN 多适应症。praliciguat（Akebia，sGC，Ph2）提供差异化机制但数据尚早。inaxaplin（Vertex，APOL1）是精准治疗的潜在颠覆者。
• 投资催化： (1) DMX-200 ACTION3 Ph3 完整数据发表（Heerspink 2025 初步已发，全文待）；(2) sparsentan FSGS 商业化爬坡（医生采纳率、处方量、保险覆盖）；(3) EVER001/civorebrutinib FSGS 队列 Ph2 数据读出（Travere 收购后加速开发）；(4) praliciguat Ph2 24 周 UPCR 数据（2027-06 预计完成）；(5) inaxaplin APOL1 AMKD Ph3 数据（Vertex，可能定义 APOL1 精准亚型）；(6) sparsentan 确证性 eGFR 结局研究（若启动）。可跟踪指标：UPCR 降低幅度、eGFR slope 变化、部分缓解率、移植后复发率、治疗可及性。

一句话综述： FSGS 是一个中等患者池（全球 ≥21 万 / 美国 ~5 万 / 中国 ~5-10 万）+ 高未满足需求（50% 5-10 年进展 ESRD、移植后 30-39% 复发、2026 年才有首个获批药）+ 多机制管线并行（sparsentan 已批/DUPLEX eGFR 阴性留差异化空间；DMX-200 CCR2 Ph3 完成入组；EVER001 BTK Travere $1.14B 收购；inaxaplin APOL1 精准治疗前沿）的经典罕见肾病投资机会，先发独占窗口与 eGFR 终点不确定性并存。