EP300突变/缺失实体瘤
一句话：EP300突变/缺失实体瘤是按p300功能损失定义的跨癌种分子篮子；保留的CBP/CREBBP可能成为旁系同源依赖，FHT-171据此推进近IND开发，但“检测到EP300变异”不等于“肿瘤依赖CBP”。
症状与转归
患者症状和自然史由原发器官、组织学、分期和转移负荷决定，EP300状态本身没有特异症状。局部肿块、疼痛、出血、梗阻或器官功能损害均可能出现。
EP300既可在部分肿瘤中作为功能缺失基因，也可在其他背景支持肿瘤转录，因此其预后意义高度依赖癌种和变异功能。不能用一个泛篮子结论替代器官特异预后。
流行病学
没有统一、同口径的中美或全球年新发数据。潜在人群需从各实体瘤中按NGS覆盖、致病EP300变异、等位状态/蛋白缺失、既往治疗和试验可及性逐层筛选。
商业数据库中的“EP300 mutation”通常包含功能未明错义变异；若不区分双等位失活、截短、拷贝丢失和蛋白表达，会高估CBP合成致死可治疗人群。
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
在原发肿瘤病理基础上用组织NGS识别EP300改变，并结合拷贝数、等位频率、必要时胚系对照和p300免疫组化判断功能。液体活检可用于补充或随访，但组织来源和克隆性需解释。
患者群划分
| 分层轴 | 人群 | 研发含义 |
|---|---|---|
| 变异功能 | 截短/双等位失活/蛋白缺失 vs VUS | 前者更符合CBP依赖假设 |
| 癌种 | 乳腺及其他实体瘤 | 需分队列读出，避免篮子平均掩盖 |
| CBP状态 | 表达、通路活性与共改变 | 可能比单一EP300突变更接近药效标志物 |
| 治疗史 | 标准治疗耐药背景 | 决定比较基线和联合空间 |
临床有效性指标
首人体研究应同时看安全、PK、肿瘤/外周CBP降解、EP300保留和注射制剂耐受；疗效按RECIST ORR、DoR、PFS及各癌种/变异功能拆分。只有功能缺失人群富集应答，才支持合成致死假设。
疾病簇和相关疾病
- HR+/HER2−乳腺癌：FHT-171另一条ER转录依赖路径，不要求EP300突变。
- CBP/CREBBP改变肿瘤：与EP300缺失的方向相反，不能自动纳入FHT-171患者。
- 其他旁系同源合成致死篮子：如SMARCA4—SMARCA2，逻辑相似但靶点和检测完全不同。
治疗范式
目前没有面向全部EP300缺失实体瘤的统一获批治疗。患者按原发癌种接受手术、放疗、化疗、内分泌、免疫或已验证靶向药；标准治疗后可考虑分子篮子试验。
FHT-171未来若进入临床，应先证明单药CBP降解与标志物关系，再决定与内分泌、CDK4/6或其他癌种标准方案联合，不能从临床前机制直接跳到广泛组合。
药物研发前沿
| 路线 | 代表 | 阶段 | 核心问题 |
|---|---|---|---|
| CBP选择性降解 | FHT-171 | IND-enabling；预计2027年IND | 是否保留EP300并形成治疗窗 |
| CBP/p300双抑制 | 多个相关项目 | 临床/临床前 | 双蛋白毒性与疗效平衡 |
| 转录网络组合 | 内分泌/细胞周期等 | 研究/临床前 | 哪类谱系有可解释协同 |
疾病投资前瞻
该篮子患者数可能小于泛变异数据库显示，但功能缺失与CBP依赖若高度一致，分子筛选可提高早期概念验证效率。最大风险是VUS和单等位变异稀释人群、不同癌种不共享依赖，以及CBP在正常组织的持续降解毒性。
关键催化剂：FHT-171 IND、首人体每周给药PK/PD、EP300保留、按功能变异拆分的应答和注射耐受。2027年IND是计划，不是已发生事件。