CREB结合蛋白
一句话：CBP/CREBBP是KAT3家族转录共激活因子，与高度同源的EP300共同整合转录因子、组蛋白乙酰化和增强子活动；ER驱动及EP300失活肿瘤可能形成CBP依赖，FHT-171试图通过选择性降解CBP、保留EP300获得治疗窗，但尚无人体验证。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
CREBBP编码CBP蛋白，含溴结构域、赖氨酸乙酰转移酶结构域及多个蛋白互作区。它通过乙酰化组蛋白和转录因子、招募转录机器并充当支架，调控细胞分化、增殖、DNA损伤和激素受体信号。
疾病相关
CBP与EP300结构和功能高度同源但并非完全冗余。在EP300失活的肿瘤中，剩余CBP可能承担必需共激活功能，构成旁系同源依赖；在ER+乳腺癌中，CBP参与雌激素受体转录复合物。依赖强度受突变等位状态、蛋白表达和谱系影响。
成药性
CBP具有可结合的小分子口袋，包括溴结构域和HAT催化相关区域；传统策略多同时影响CBP/p300。选择性蛋白降解通过三元复合物几何与蛋白表面差异，有机会在高度同源蛋白间产生选择性，并同时移除酶活与支架功能。
FHT-171为CBP选择性降解剂，临床前测定报告高CBP降解并保留EP300，采用每周皮下长效设计。选择性、组织分布和持续降解能否形成安全窗仍需人体PK/PD验证。
On-target / 脱靶毒性
CBP参与正常造血、代谢和多组织转录，持续降解可能出现血液学、肝脏或其他on-target毒性。耐药可来自E3连接酶通路、靶蛋白表面/表达改变、EP300代偿或肿瘤转录网络重编程。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 主要局限 |
|---|---|---|---|
| CBP选择性降解 | FHT-171 | 移除酶活与支架功能，拟保留EP300 | 临床前；长效注射与持续毒性未验证 |
| CBP/p300溴结构域抑制 | 多个临床/临床前项目 | 可逆、剂量可调 | 同时影响两蛋白，效力和治疗窗权衡 |
| HAT催化抑制 | p300/CBP抑制剂 | 直接抑制乙酰转移 | 不移除非酶支架功能 |
| 遗传合成致死 | EP300缺失模型 | 可富集患者 | 功能变异判定和跨癌种异质性高 |
未来趋势：CBP与EP300赛道会按“只抑制催化、抑制溴结构域、选择性降解、双蛋白干预”分层，而非用CBP/p300总标签替代药理差异。
靶点药物竞争格局（竞争格局单源）
CBP/p300相关药物已有临床探索，但CBP单蛋白选择性降解仍在临床前。FHT-171的差异化来自保留EP300和每周皮下长效；必须在人体验证，而不能只用体外Dmax/DC50宣告最佳选择性。
| 项目 | 企业 | 形式 | 阶段 | 证据边界 |
|---|---|---|---|---|
| FHT-171 / CBPd-171 | Foghorn | CBP选择性降解剂 | IND-enabling；预计2027年IND | 临床前选择性与肿瘤模型，无人体数据 |
| CBP/p300抑制类 | 多家 | 溴结构域或HAT小分子 | 临床/临床前 | 双蛋白药理与FHT-171不可直接等同 |
竞争逻辑：靶点价值取决于人体可达到的CBP降解、EP300保留、标志物富集和慢性给药安全。选择性不足会回到双CBP/p300药理的治疗窗问题，选择性过强但肿瘤依赖不深则可能失去疗效。
核心适应症及拓展（排序单源）
- ER+/HR+乳腺癌：HR+/HER2−乳腺癌患者池大，但需在内分泌/CDK4/6耐药背景中证明CBP降解增量。
- EP300缺失肿瘤：EP300突变/缺失实体瘤提供遗传选择逻辑，但变异功能和蛋白缺失需标准化。
- 拓展边界：其他CBP依赖转录程序可研究，尚不足以在缺乏候选物和近IND计划时广泛建适应症页。
- 优先读出：人体CBP/EP300蛋白PD、每周给药暴露、血液学/肝脏安全和按标志物分层的早期应答。
一句话投资观点：CBP选择性降解若能在人体验证“保留EP300的有效降解”，可能把双蛋白治疗窗问题改写为可分层药理；FHT-171前仍是临床前假设。