MEK1/2（MAP2K1/2）

一句话投资定位：MEK1/2是RAF下游、ERK1/2唯一直接激酶，已经由多款上市变构抑制剂验证；Avutometinib进一步用RAF/MEK钳制限制反馈性再磷酸化，但增量必须由特定组合和疾病随机结果证明。

生物学与疾病关联

MEK1由MAP2K1编码、MEK2由MAP2K2编码，均为双特异性激酶。活化RAS募集ARAF、BRAF或RAF1后，RAF磷酸化MEK激活环，MEK再磷酸化ERK1/2，控制增殖、存活和分化。MEK是ERK的唯一直接上游激酶，因此能在多种RAF/RAS改变下形成共同截断点。

肿瘤依赖受变异和组织背景影响。BRAF V600肿瘤已由BRAF+MEK联合验证，NF1相关丛状神经纤维瘤和部分低级别胶质瘤也建立MEK药理；RAS驱动癌症则常受反馈、旁路和正常组织治疗窗限制。LGSOC中KRAS/NRAS/BRAF等改变使MAPK成为重要开发轴，但不能将通路活化直接等同于每位患者获益。

成药形式与反馈

经典MEK抑制剂结合ATP口袋邻近的变构位点，代表药包括trametinib、cobimetinib、binimetinib和selumetinib。它们直接抑制MEK催化，但负反馈解除可促进上游RAF和pMEK累积，构成停药反弹或耐药机制之一。

Avutometinib同时抑制MEK活性并稳定RAF—MEK复合物，阻止RAF介导的MEK再磷酸化，故称RAF/MEK clamp。它并非传统意义上独立占据三个RAF激酶ATP口袋的pan-RAF抑制剂，页面把RAF列为机制性钳制关系而不夸大为所有RAF变异的直接靶向标签。

Atebimetinib同样结合MEK的ATP口袋邻近别构位点，但用高Cmax、约2小时半衰期和近零谷浓度形成每日一次脉冲抑制，并通过MEK上的结合方式限制RAF/KSR介导的再激活。Immuneering材料没有拆分MAP2K1与MAP2K2同工酶选择性，因此本库以MEK家族页承接直接靶点关系；RAS、RAF与KSR仅作为上游驱动或支架机制，不列为该药直接靶点。

安全与组合边界

MEK参与皮肤、视网膜、心肌和骨骼肌稳态。共同风险包括皮疹、腹泻、CPK升高、视网膜病变、LVEF下降和肝酶异常；与RAF、FAK或化疗联合后需按成分和时间归因。

长期通路抑制还可能激活FAK、PI3K/AKT或受体酪氨酸激酶旁路。增加组合可提高通路深度，也会增加剂量中断和经济负担；组合逻辑必须由随机临床净获益而非生化协同决定。

代表药物