热休克蛋白 90
一句话：肿瘤细胞生存依赖的核心分子伴侣——稳定 200+ 客户蛋白（HER2/EGFR/BCR-ABL/KRAS 等致癌激酶）的折叠与功能；HSP90 抑制剂代表"一药多靶点"的肿瘤治疗思路，但历史上一代/二代抑制剂因肝毒性、视网膜毒性临床失败率高；新一代选择性 HSP90 抑制剂（BEBT-305、ATI-450 等）瞄准自免（银屑病）适应症差异化突围——避开肿瘤红海，瞄准炎症通路（NLRP3、IKK）的 HSP90 客户端。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能：HSP90 是 ATP 依赖的同源二聚体分子伴侣，与 co-chaperone（CDC37、HOP、AHA1 等）共同维持 200+ 客户蛋白（含激酶、Steroid 受体、转录因子）的稳定性与功能。
疾病相关
- 致癌机制：肿瘤细胞中 HSP90 表达上调 2-10 倍，维持致癌驱动蛋白（HER2、BCR-ABL、EGFR、MET、KRAS 等）的折叠稳定——HSP90 抑制理论上可"同时降解多种致癌蛋白"，避免单一靶点耐药。
- 自免机制：HSP90 客户端含 NLRP3 炎症小体、IKK 激酶——抑制 HSP90 可降低炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），潜在治疗 银屑病、类风湿关节炎 等自免疾病。
成药性
- 结合口袋：HSP90 N 端 ATP 结合口袋（最常见靶点）；C 端与中间域也有调节位点。
- 药理作用：竞争性结合 ATP → 分子伴侣循环停滞 → 客户蛋白泛素化降解。
On-target / 脱靶毒性
- 治疗窗：HSP90 同时维持大量正常客户蛋白，系统性抑制容易出现肝脏、胃肠、眼部或心脏等多器官毒性；选择性与组织暴露是成败关键。
临床在研代表
| 在研品种 | 公司 | 阶段 | 适应症 |
|---|---|---|---|
| BEBT-305 | 赛生医药 | I 期完成 → II 期 | 中重度斑块型 银屑病（全球首个口服 HSP90 for 自免） |
| ATI-450 / CDD-450 | Chimerix | II 期 | 类风湿关节炎、克罗恩病 |
历史失败教训
- 一代 N 端抑制剂：Ganetespib（I 期失败）、Retaspimycin（失败）——肝毒性、视网膜毒性、骨毒性限制剂量。
- 二代：Onalespib（I/II 期），改良选择性——仍未上市。
- 新一代策略：避开肿瘤适应症（治疗窗窄），转向自免（剂量更低、毒性可控）；或靶向 HSP90 co-chaperone（CDC37）。