血幼素

一句话：肝脏 Hepcidin 表达的正向共受体——通过 BMP-SMAD 信号通路驱动 HAMP 基因表达；抑制 HJV → Hepcidin 下调 → Ferroportin 不被内化 → 肠道铁吸收与巨噬细胞铁释放增加——治疗慢性炎症（MF / CKD / IBD）导致的 Hepcidin 病理性升高、铁扣押型贫血。代表在研 DISC-0974（Disc Medicine，AbbVie 授权，MF 贫血 II 期 RALLY-MF 初步数据 71% 低输血依赖者摆脱输血）。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

• 分子功能：HJV（Hemojuvelin，RGMC）是 BMP（骨形态发生蛋白）信号通路的共受体，主要在肝脏高表达；与 BMP2/4/6 + ALK2/3/6 受体形成复合物，增强 BMP-SMAD（1/5/8）磷酸化信号 → 驱动 HAMP 基因转录 Hepcidin（铁调素）。
• Hepcidin 是铁代谢"主开关"：Hepcidin 与 Ferroportin（唯一已知的细胞铁外排泵）结合 → Ferroportin 内化与降解 → 铁被困在细胞内（肠道吸收减少 + 巨噬细胞回收铁减少 + 肝铁释放减少）。
• HJV 失活突变 → 幼年型血色病（Juvenile Hemochromatosis）——Hepcidin 极低 → 铁过载（反向证实靶点机制）。
• TMPRSS6 负调控：TMPRSS6（跨膜丝氨酸蛋白酶 6）酶切 HJV → 下调 BMP-SMAD 信号 → 减少 Hepcidin 表达；抑制 TMPRSS6 可保护 HJV 不被切割 → Hepcidin 升高（治疗铁过载 / 红细胞增多）。

疾病相关

• 慢性炎症性贫血（MF / CKD / IBD）：炎症因子（IL-6）上调 Hepcidin → 铁被困在巨噬细胞与肠道细胞内 → 铁扣押性贫血；抑制 HJV → 下调 Hepcidin → 释放铁供红细胞生成。
• 幼年型血色病：HJV 突变致 Hepcidin 缺失 → 铁过载（靶向方向相反——需上调 Hepcidin）。

成药性

• 药物形式：单克隆抗体（SC 皮下注射；DISC-0974 每月一次）。
• 组织选择性：HJV 主要在肝脏高表达，相对其他 BMP 通路成员（如 ALK 受体、BMP 配体）更铁代谢特异性——理论上 off-target 风险低于直接靶向 BMP 受体或配体。

On-target / 脱靶毒性

• 铁过载风险：HJV 抑制 → Hepcidin 下降 → 铁释放增加；需监测累积性铁过载（尤其慢性炎症贫血本就常有铁代谢紊乱者）。
• BMP 通路脱靶：骨骼、心血管等其他 BMP 通路相关组织理论上可能受影响（临床数据中尚无显著信号）。

药物形式（Modality）比较

未来趋势：HJV 与 TMPRSS6 构成"Hepcidin 双向调节轴"的核心成药节点——HJV 抑制（DISC-0974，Hepcidin↓，治铁扣押性贫血）vs TMPRSS6 抑制（DISC-3405，Hepcidin↑，治铁过载 / 红细胞增多）。Disc Medicine 的"铁代谢平台"即围绕这两个镜像靶点构建。

靶点药物竞争格局

主要药物明细：

竞争格局展望：HJV 抑制赛道Disc Medicine 独家（AbbVie 原研，Disc 引进全球独家权利）；间接竞争来自其他铁代谢调节机制——Merck/BMS 的 luspatercept（Activin IIA 融合蛋白，红细胞成熟剂，MF 在研）、罗氏 / Ferrokin 等历史 hepcidin 直接模拟物（多已终止）；Hepcidin 直接蛋白 / 小分子模拟物成药难度大（口服生物利用度低、体内半衰期短），HJV 抗体是当前最接近成药的"Hepcidin 下调"策略。