CDK7

一句话：CDK7 同时为 CAK 复合物的细胞周期 CDK 激活激酶和 TFIIH 的转录激酶，因而能打击高转录依赖肿瘤；靶点已有多个人体项目但无获批药，投资关键是选择性带来的治疗窗和可富集人群，而不是转录全面抑制的强度。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

CDK7 与 cyclin H、MAT1 形成 CDK-activating kinase（CAK），磷酸化 CDK1/2/4/6 的 T-loop，参与细胞周期启动；同时作为 TFIIH 组分磷酸化 RNA polymerase II C-terminal domain，调控转录起始和启动子逃逸。其核内双重功能使肿瘤细胞的增殖与短寿命生存转录本同时受影响。

疾病相关

多种肿瘤出现 CDK7 高表达或对超级增强子/持续转录的依赖，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分血液瘤。相关性不等于基因驱动：CDK7 通常不是单一高频致癌突变，临床富集需依赖转录依赖、复制压力、RB1 或特定谱系，而非简单的 IHC 高表达。

成药性

CDK7 为有明确 ATP 口袋的激酶，Open Targets 归为 druggable kinase family 且存在高质量口袋。可用 ATP 竞争性小分子、非共价选择性抑制剂或共价抑制剂；与 CDK12/13、CDK9 等家族成员的口袋相似性带来选择性挑战，也提供多 CDK 强转录抑制的另一种策略。

On-target / 脱靶毒性

正常骨髓、胃肠和毛囊依赖细胞周期与转录，预期风险包括中性粒/血小板减少、恶心、腹泻、疲乏和肝酶异常。脱靶抑制 CDK9/12/13 可进一步放大转录和 DNA 修复毒性；因此 PK 周期、靶点停留时间和间歇给药是治疗窗组成部分。

药物形式（Modality）比较

未来趋势：赛道正从泛 CDK 抑制转向高度选择性、间歇暴露和生物标志物富集；若选择性项目仍只能在 MTD 附近获得活性，CDK7 会继续被视作组合增敏靶点而非宽谱单药靶点。

靶点药物竞争格局

研发失败史：alvocidib、seliciclib、roniciclib 等多 CDK 项目证明细胞周期/转录抑制可产生药理活性，但选择性不足、骨髓与胃肠毒性、缺少明确富集人群限制了注册。失败不能直接归因于 CDK7，也说明同靶新分子必须以可重复临床反应证明选择性价值。

竞争逻辑及展望：短期比较维度依次是 MTD/RP2D、PD 覆盖、骨髓毒性、富集队列 ORR/DOR 和可组合剂量。REC-617 目前落后于部分项目的人体积累，若卵巢癌扩展不能复现单例 PR，非共价设计和平台速度不会形成壁垒。

核心适应症及拓展

• 已验证适应症：暂无获批 CDK7 选择性药；各临床项目仍在实体瘤和乳腺/卵巢癌早中期验证。
• 潜力适应症：转录依赖型 HR+ 乳腺癌、铂耐药卵巢癌、RB1 异常肉瘤、MYC/超级增强子依赖肿瘤和部分白血病。
• 市场规模排序（待核实）：乳腺癌患者池最大但竞争最密集；卵巢癌患者池较小、铂耐药未满足需求高；分子富集泛实体瘤上限大但需要可落地检测；血液瘤对转录抑制敏感但骨髓毒性容忍度低。

一句话投资观点：CDK7 处于“机制已有临床可给药、尚无注册性胜出者”的成长早期；最值得跟踪的是能用前瞻标志物在可管理骨髓毒性下产生连续反应的项目，而非泛瘤种剂量爬坡中的零散 SD。