B细胞淋巴瘤6转录抑制因子
一句话投资定位：BCL6是生发中心B细胞与部分T滤泡辅助细胞淋巴瘤的核心转录抑制因子；PROTAC试图清除完整蛋白并绕开浅表互作界面，但人体证据仍只有ARV-393早期、未给分母的缓解信号。
靶点生物学
BCL6是核内锌指转录抑制因子，在生发中心反应中暂时压制DNA损伤检查点、分化和凋亡相关程序，使B细胞可快速增殖并进行体细胞高频突变。其表达、易位或调控失常可支持B细胞淋巴瘤存活；作为T滤泡辅助细胞谱系因子，也与部分结节性T滤泡辅助细胞淋巴瘤相关。
Open Targets将BCL6归为转录因子，未标记已批准药、High-Quality Pocket或Druggable Family。传统小分子需要干扰BTB结构域等蛋白互作；降解剂希望通过清除整蛋白同时移除多种转录复合体功能。
成药策略与风险
| 路线 | 价值假设 | 主要约束 |
|---|---|---|
| 蛋白互作抑制 | 直接干扰共抑制复合体 | 浅表界面、暴露和选择性 |
| PROTAC降解 | 清除完整BCL6及支架功能 | E3表达、组织暴露、非预期降解 |
| 组合CD20双抗 | 解除肿瘤内在存活并增强免疫杀伤 | CRS、感染和血液毒性归因复杂 |
BCL6参与正常生发中心和免疫记忆形成，长期或深度降解需监测免疫球蛋白、感染、造血与非肿瘤组织影响。早期响应还需证明与肿瘤BCL6依赖或靶蛋白降解相关。
Arvinas连接
ARV-393在复发/难治NHL进行单药Phase 1，并在DLBCL探索与glofitamab联合。公司仅披露早期B/T细胞淋巴瘤多例缓解且安全性支持继续递增，没有分母、确认率或DOR；不能据此认定BCL6降解已临床验证。