载脂蛋白 C-III
一句话：甘油三酯代谢核心负调控蛋白——抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脏残粒受体摄取；抑制 APOC3 → TG 清除加速 → 降低心血管残余风险。已上市：Volanesorsen（Ionis 反义寡核酸，2019 FDA 批准家族性乳糜微粒综合征）；在研 siRNA（Olezarsen、BEBT-706）等瞄准更广 ASCVD 一级预防。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能：APOC3 是肝脏合成的小分子载脂蛋白（79 aa），结合于乳糜微粒（CM）、VLDL、HDL 颗粒表面，是甘油三酯代谢的核心负调控因子：
- 抑制脂蛋白脂酶（LPL）：减少 TG 从 CM/VLDL 水解为游离脂肪酸；
- 抑制肝脏残粒摄取：减少肝脏对 CM 残粒、VLDL 残粒的清除。
- 功能丧失突变（LOF）：APOC3 R19X 等失活突变 → TG 水平降低 ~40%、心血管事件降低 ~40%（NEJM 2014 AMISH、NEJM 2014 Latglass）——最强遗传学证据支持成药。
疾病相关
成药性
- 反义寡核酸（ASO）：靶向肝脏 APOC3 mRNA，核糖核酸酶 H 降解 → APOC3 蛋白减少 → TG 清除加速。
- siRNA（GalNAc 缀合）：RNAi 降解 APOC3 mRNA，更长半衰期（每月/季度给药）。
- 小分子：直接抑制 APOC3 与脂蛋白结合（早期临床前）。
On-target / 脱靶毒性
- 治疗窗：APOC3 降低本身具有人体遗传支持，但寡核苷酸平台仍需区分靶点药理与血小板、肝脏或注射部位等分子和递送相关风险。
临床在研与已上市代表
| 品种 | 公司 | 阶段 | 适应症 |
|---|---|---|---|
| Volanesorsen (Waylivra®) | Ionis | 已上市（欧 2019；美 FCS 撤回） | 家族性乳糜微粒血症综合征（FCS） |
| Olezarsen | Ionis | III 期（CORE） | 家族性高乳糜微粒血症（FCS、FCH） |
| ARGX-116（STT-5058） | argenx → Staten Biotech | II 期 | 高脂血症（已授权 Staten） |
| BEBT-706（siRNA） | 赛生医药 | IND 规范试验 | ASCVD 风险降低 |
在研适应症
- 高甘油三酯血症（HTG）：TG > 150 mg/dL 占全球成人 ~30%；APOC3 抑制可降 TG 60-80%。
- ASCVD 残余风险：他汀类降 LDL 后，TG 仍是残余心血管风险因子（"TG 假说"REDUCE-IT 试验阳性）。
- 家族性乳糜微粒血症（FCS）：极罕见（1/100万），LPL 缺陷，TG > 880 mg/dL，胰腺炎高风险。
竞争格局
- APOC3 靶向：Ionis（反义寡核酸领军，Volanesorsen 已上市、Olezarson III 期）、Arrowhead ARO-APOC3（siRNA）、Alnylam ALN-APOC3（早期）、argenx/Staten ARGX-116（已授权）。
- PCSK9 靶向（PCSK9）：英克司兰 siRNA、依洛尤单抗/阿利西尤单抗 mAb 已上市——以 LDL-C 降低为主；APOC3 与 PCSK9 互补（前者降 TG、后者降 LDL）。
- Angiopoietin-like protein 3（ANGPTL3）：另一 LPL 抑制因子，同类机制（Evinacumab 已上市）。