zerlasiran
一句话投资定位：zerlasiran是Silence Therapeutics全资LPA GalNAc-siRNA，178例Phase 2证明低频给药可把时间平均Lp(a)降低80%以上并持续至60周；核心缺口不是药效标志物，而是合作融资与Phase 3 CVOT能否证明MACE获益。
机制与早期人体证据
Zerlasiran沉默肝细胞LPA mRNA，减少Apo(a)合成与Lp(a)颗粒形成。APOLLO Phase 1为随机双盲安慰剂、单剂量/多剂量研究；健康成人单剂300 mg与600 mg组的Lp(a)中位最大降幅分别达96%和98%，第150天仍较基线低71%和81%。最高剂量还使LDL-C和ApoB约下降25%，未报告严重安全信号。Phase 1的受试者构成和探索性终点不足以证明临床结局。
ALPACAR-360 Phase 2
随机双盲安慰剂对照试验纳入178名Lp(a)>125 nmol/L且ASCVD事件高风险患者，基线Lp(a)中位约213 nmol/L。
| 方案 | 给药频率 | 主要评价 |
|---|---|---|
| 300 mg | Q16W | 基线至36周时间平均Lp(a)变化 |
| 300 mg | Q24W | 同上 |
| 450 mg | Q24W | 同上 |
| 安慰剂 | 匹配 | 同上 |
公司合并披露36周时间平均、安慰剂校正Lp(a)降幅超过80%，最大降幅超过90%；来源未逐剂量组拆分“>80%”，也未给出每名受试者实际注射次数。60周末次访视仍观察到Lp(a)下降；时间平均LDL-C约下降25%–30%、ApoB约下降10%–15%。公司称耐受良好且无重大安全问题。
开发状态与权益
Silence拥有全球权利。FDA和EMA已对拟议Phase 3心血管结局试验设计给出积极反馈，公司于2025年完成制造与供应放大等核心准备；截至2026Q1仍为Phase 3 ready并寻找第三方伙伴，不能写成Phase 3在研或已启动。
Lp(a)下降是强PD证据但不是临床获益替代终点。未来CVOT必须验证MACE风险下降、长期安全、背景降脂治疗下的增量效应，并面对olpasiran、lepodisiran、pelacarsen等更大规模项目的时间竞争。