STK-002

一句话投资定位：Stoke 的单次玻璃体腔 TANGO ASO，目标是在经典 OPA1 haploinsufficiency 常染色体显性视神经萎缩中提高内源OPA1；OSPREY仅完成最初2例给药，当前价值是验证TANGO能否从CNS扩展到眼内、在视网膜神经节细胞产生人体target engagement，而非任何尚不存在的视力疗效。

药物基本情况

• 机制：STK-002 遮蔽 OPA1 pre-mRNA 中触发 nonproductive splicing/NMD 的区域，使正常等位基因生成更多 productive transcript和天然OPA1蛋白。目标不是替换基因或修复具体突变，理论上可覆盖多种haploinsufficiency变体。
• 适用边界：项目针对经典OPA1 haploinsufficiency ADOA；OSPREY排除明确 gain-of-function、biallelic、ADOA-plus/Behr等人群。OPA1异质性意味着“所有OPA1突变”不是同一治疗方向。
• 给药：单眼、单次 intravitreal injection。局部给药降低全身暴露并便于对侧眼作自然参照，但玻璃体腔到视网膜神经节细胞的分布、持续时间、炎症和眼压风险需人体确认。
• 临床前：患者来源细胞显示OPA1蛋白、ATP/线粒体功能方向改善；rabbit/NHP显示dose-dependent target engagement和眼内暴露。跨物种眼结构、ASO摄取和功能终点不同，不能据此推断人类视力获益。

临床开发与注册

剂量、最多N=60和可选1.2 mg来自试验设计海报，不等于所有队列均会执行；实际 escalation 受安全委员会和观察窗控制。当前无人体药代、target engagement、BCVA/low-contrast visual acuity或结构疗效结果。

首个dose cohort的无严重事件只能支持继续升级，不能确定推荐剂量。Phase1需要把眼部检查、OCT、炎症/眼压、血液及探索性功能按给药眼和对侧眼报告，并披露每个剂量的观察窗与升级决定。

关键临床数据解读

Stoke FALCON 24个月自然史在47名可分析者中观察到约24%丢失≥5个 low-contrast visual acuity letters，而 retinal structural measures在24个月未见显著群体变化。该结果支持低对比视力可能比结构指标更敏感，但自然史分析不是STK-002疗效，且样本、年龄、基线严重度和眼间相关性会影响阈值。

ADOA进展缓慢且个体差异大，Phase1若出现短期稳定不能自动解释为治疗。需要预设眼间/历史对照、test-retest variability、学习效应和至少一年durability；儿童神经可塑性可能提高获益，也增加自然发育混杂。

剂量选择还需区分眼内总暴露与视网膜神经节细胞有效暴露；玻璃体或房水浓度不能自动证明靶细胞OPA1已增加。

公司产品组合和企业间竞争

组合角色：STK-002是Stoke第二项临床资产和首个眼科proof-of-platform；局部单次给药与zorevunersen重复鞘内路径不同，可验证TANGO在另一组织、另一蛋白的可迁移性，但目前资源和估值仍显著次于III期资产。

治疗基准：经典OPA1-ADOA无获批疾病修饰治疗，现行管理为低视力支持、辅助设备、遗传咨询和避免线粒体毒物。idebenone仅有小样本探索，不能列为确立有效对照。

潜在竞品：基因替代可一次递送OPA1，但OPA1 isoform/表达剂量、载体容量和视网膜神经节细胞转导构成挑战；神经保护或线粒体调节不直接恢复OPA1。库内无达到同阶段的直接药品页，因此不制造空链接或best-in-class判断。

competitive_position：STK-002的先发点是首个临床OPA1表达增强TANGO、局部IVT和mutation-independent设计；弱点是仅2例、无人体target engagement/疗效、自然史缓慢及适用人群受机制限制。Phase1的首要去风险目标是剂量相关暴露/剪接或蛋白证据及眼部安全，不是短期视力变化。

商业化历程

• Stoke保留全球权益；未披露区域合作、定价、商业供应或注册性试验路径。
• 患病率估计约1/10,000（丹麦）至1/35,000（英格兰/世界部分地区），但遗传确诊、经典haploinsufficiency占比、年龄、残余视网膜神经节细胞和治疗窗口均压缩可及人群。
• 单次眼内给药若能持久保存视力，可能支持罕见眼病高价值定价；如果需要双眼/重复给药，procedure burden和安全模型会变化。
• commercial_view：在人类dose-response、durability、双眼策略和注册终点明确前不预测峰值；当前只把STK-002视为有临床入口的平台期权。

授权与合作（BD）

• 全球权益：Stoke自主开发并保留全球权益，未披露STK-002区域授权、共同开发或商业化option。
• Stoke披露STK-002相关许可专利约2035–2036、自有家族约2038–2045；不含PTE/SPC，也不代表所有申请会授权。
• 专利诉讼：截至FY2025 10-K未披露直接涉及STK-002的重大专利诉讼；不等于未来无挑战。
• ASO原料、drug substance和无菌眼内制剂依赖第三方；眼科产品需特别控制内毒素、颗粒、浓度与注射体积。早期临床批合格不等于商业工艺已验证。
• 项目获FDA Orphan Drug Designation；该资格不证明临床效果，也不自动产生7年市场独占，需最终获批且满足条件。

里程碑和催化剂

• 2026–2027初：首四个dose cohorts的安全、PK/暴露及探索性视功能更新；关键是是否顺利升级、是否出现眼内炎症/压力/结构风险。
• 成人→儿童：只有成人安全与剂量支持后才进入6–17岁；儿童队列启动本身不是疗效证明。
• 人体target engagement：若能在可行样本或替代标志物显示splice/protein变化，将首次验证眼内TANGO；缺少可测标志物会增加剂量选择不确定性。
• 主要风险：慢病小样本自然波动、单眼/双眼外推、晚期神经节细胞不可逆、IVT分布、眼内炎症、OPA1剂量过高的线粒体影响和第三方生产。
• valuation_view：近期上修来自清晰dose-dependent生物学与无剂量限制眼毒性，下降来自无法达到组织/细胞target engagement；视力信号仅在预设终点、足够随访和对照框架下有意义。

产品年表