ontunisertib
一句话投资定位：ontunisertib是Agomab的GI限制性ALK5抑制剂，STENOVA在高剂量探索性亚组出现狭窄可通过改善；NOV-ERA能否在预设第24周主要终点复制信号，是其从安全/机制验证跨向抗纤维化疗效验证的关键。
药物与机制
ontunisertib口服后在胃肠道维持较高局部暴露，经肝脏首过代谢为无活性MET-158，以降低全身TGF-β通路抑制。其选择性抑制ALK5/TGFBR1，目标是减少成纤维细胞活化、胶原沉积和细胞外基质重塑，从而改善纤维狭窄型克罗恩病的结构性狭窄。
局部暴露设计不能替代临床安全验证。TGF-β参与免疫稳态、创伤修复和组织稳态，长期给药仍需观察感染、伤口愈合、心血管和肿瘤相关信号；代谢物无活性也不证明所有患者的系统暴露均足够低。
STENOVA Phase 2a
NCT05843578实际入组103例并于2026年6月20日完成。Part A随机比较200 mg BID、100 mg QD与安慰剂，主要目标是安全性和耐受性，而非确证疗效。
| 结果 | 安慰剂 | 100 mg QD | 200 mg BID | 解读 |
|---|---|---|---|---|
| 随机人数 | 35 | 34 | 34 | 组间样本小 |
| TEAE | 71.4% | 64.7% | 61.8% | 短期总体发生率未见剂量上升 |
| 基线不可通过且治疗后可通过 | 2/31（6.5%） | 2/26（7.7%） | 7/22（31.8%） | 探索性亚组，不是预设确证结论 |
公司称主要安全/耐受目标达到，未检出早期心脏毒性。200 mg BID组有4例严重不良事件，被报告为无关或可能相关；原始逐例归因和更长随访仍应作为判断依据。特定亚组的总SES-CD事后比较p=0.02，但试验不具备确认临床疗效的统计功效，转录组也未因变异性而显示显著疾病基因下调。
NOV-ERA Phase 2b
最终设计拟纳入最多320名成人，400、200、100 mg BID及安慰剂按1:1:1:1随机，筛选6周、治疗52周、随访2周。主要终点为第24周回肠指标狭窄的内镜可通过性；次要终点包括第52周可通过性、MRE、SES-CD、内镜反应/缓解、S-PRO 2.0及至手术或球囊扩张时间。
公司已与FDA对齐设计，美国中央IRB和加拿大监管已批准，欧盟及亚太申请处于提交/审查流程；预计2026H2首例给药。监管对齐和IRB/CTA状态不等同于完成入组或确认疗效。
NCT07672574为预计8名健康男性的放射性质量平衡研究，截至2026-07-18尚未招募，预计起始日为7月20日。该研究主要回答吸收、代谢和排泄，不提供克罗恩病疗效。
竞争定位、催化与风险
现有抗炎生物制剂和小分子可控制克罗恩病活动，但对已经形成的纤维狭窄缺乏专门获批药物，患者常需内镜扩张或手术。ontunisertib的商业差异化取决于结构终点而非仅CRP、症状或黏膜炎症改善。
- 催化：NOV-ERA首例给药、入组速度、第24周狭窄可通过性与剂量关系、第52周耐久性和手术/扩张事件。
- 风险：内镜评估变异、狭窄炎症与纤维成分异质、STENOVA小亚组回归均值、长期ALK5安全性及GI限制性不足。
- 证据门槛：需要预设主要终点、独立阅片、MRE与患者报告一致，且不能用短期可通过性直接替代长期避免手术。