转化生长因子β受体1
一句话投资定位：TGFBR1/ALK5是TGF-β驱动纤维化的核心受体激酶，ATP口袋提供明确小分子成药性；真正门槛不是“能否抑制”，而是能否用器官限制、选择性和剂量把抗纤维化效应与免疫/修复/心血管毒性分离。
靶点生物学
TGFBR1编码细胞膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体ALK5。TGF-β配体结合TGFBR2后，TGFBR2招募并磷酸化TGFBR1；后者激活SMAD2/3，形成SMAD复合物进入细胞核，调控细胞外基质、分化、免疫和组织稳态。非经典MAPK、PI3K/AKT等支路也参与环境依赖的效应。
在慢性损伤中，持续TGF-β/ALK5信号促使成纤维细胞和肌成纤维细胞活化、胶原沉积与组织重塑，形成肠、肺、肝、肾等器官纤维化的共同机制。但该通路也参与伤口修复、免疫耐受和抑癌；跨器官的生物学一致性不等于跨适应症的治疗窗一致。
成药性与药理方向
Open Targets将TGFBR1标记为High-Quality Pocket和Druggable Family，属于TKL/STKR激酶。ATP竞争性小分子可直接抑制激酶活性，galunisertib、vactosertib等已进入临床开发；截至核实日Open Targets未显示以TGFBR1为靶点的已批准药物。
| 策略 | 代表/场景 | 优势 | 关键约束 |
|---|---|---|---|
| 全身小分子抑制 | 肿瘤与纤维化临床项目 | 口服、药效可调 | 心血管、免疫、修复和长期安全窗口 |
| GI限制性抑制 | ontunisertib | 肠道局部暴露，降低系统药理 | 首过代谢变异；需证明结构性终点 |
| 吸入肺限制性抑制 | AGMB-447 | 肺内直接给药，血中快速失活 | 支气管反应、装置与患者肺储备 |
| 抗体/配体层阻断 | TGF-β配体或受体抗体 | 选择配体/亚型的可能性 | 半衰期长、撤药慢、组织穿透 |
Agomab的两项资产验证的是相同激酶、不同组织暴露工程。ontunisertib肠道数据不能证明AGMB-447肺部安全；反之，健康人BAL pSMAD3也不能证明肠狭窄或IPF临床获益。
疾病与临床证据
- 纤维狭窄型克罗恩病：ontunisertib STENOVA出现探索性内镜可通过信号，NOV-ERA将以预设第24周可通过性检验。证据尚未达到确认逆转纤维化的水平。
- IPF：AGMB-447健康志愿者BAL pSMAD3支持肺内靶点结合；IPF患者结果尚未公开。
- 肿瘤：TGF-β可塑造免疫抑制微环境，但抑制也可能解除其早期抑癌作用；肿瘤组合疗法必须按疾病阶段和生物标志物解释。
投资与研发观察
ALK5资产应比较自由药物的器官/血浆暴露比、pSMAD2/3抑制幅度与持续时间、组织学或结构终点、长期治疗时的心血管/免疫/修复安全，以及停药后的可逆性。仅凭动物胶原下降或短期pSMAD变化不足以建立注册价值。
近期最能提升靶点置信度的是器官限制性方案在随机患者试验中同时给出剂量相关结构获益和低系统药理；最主要的反证则是疗效剂量与全身或局部毒性剂量重叠。