尼罗卡塞他
一句话定位：SpringWorks Therapeutics（2025 年被 GSK 收购）开发的小分子γ-分泌酶抑制剂（GSI）——首个且唯一获 FDA 批准的 硬纤维瘤 系统治疗药物（2023-11 基于 DeFi III 期 ORR 41% 获批）；上游干预 Wnt/Notch 通路、不直接靶向 β-catenin，有明确的卵巢毒性（闭经）、腹泻、皮肤毒性、味觉异常等 on-target 毒性。Parabilis Helicon 是其主要挑战者——直接靶向 β-catenin:TCF、ORR 74%、Grade ≥3 卵巢/胃肠/皮肤毒性 = 0。
药物基本情况
- 药物机制：γ-分泌酶（γ-secretase）小分子抑制剂——γ-分泌酶切割 Notch 受体（激活 Notch 信号），也影响 Wnt 通路上游组分；抑制后间接降低 β-catenin 信号。不直接结合 β-catenin 或 TCF——上游干预机制。
- 用药方式：口服，150 mg BID，每周期 21 天（用药 7 天 + 停药 7 天）。
- 关键差异化（vs 祖鲁卡泰肽）：
- 优势：口服（依从性高）、已上市（2023 年）、III 期数据成熟（DeFi）；
- 劣势：不直接靶向 β-catenin（上游干预）、Grade ≥3 卵巢毒性（16%，闭经）、腹泻 83%、皮肤毒性、味觉异常——对硬纤维瘤主要发病人群（青壮年女性）尤不友好；GSI 经治患者仍可进展。
临床开发与商业化
| 适应症 | 注册阶段 | 关键数据 |
|---|---|---|
| 进展性 硬纤维瘤（成人） | 已上市（FDA 2023-11 加速批准） | DeFi III 期：ORR 41% vs 8%（安慰剂），PFS HR 0.13；中位 PFS 未达到 vs 8.3 个月；常见 Grade ≥3 TRAE：卵巢毒性 16%（闭经）、腹泻 9%、低磷血症 7%、皮肤毒性、味觉异常 |
| 其他适应症 | 早期探索 | 胰腺癌、T-ALL 等已停（毒性问题） |
与 祖鲁卡泰肽 的对比
| 维度 | Ogsiveo (nirogacestat) | Zolucatetide (Parabilis) |
|---|---|---|
| 机制 | GSI（上游 Wnt/Notch） | Helicon 直接抑制 β-catenin:TCF（下游） |
| 给药 | 口服 150 mg BID | IV 输注（每周/每两周） |
| 阶段 | 已上市（2023） | Phase 1/2（2027H1 启 III） |
| ORR（硬纤维瘤） | 41%（DeFi III 期） | 74%（Phase 1/2，19 例可评估） |
| DCR | ~85% | 100%（25/25 全部缩小） |
| 卵巢毒性（Grade ≥3） | 16%（闭经） | 0 |
| GSI 经治患者 | — | 仍响应 |
| 其他适应症 | 无（硬纤维瘤唯一获批） | FAP、HCC、罕见 Wnt 突变肿瘤 |