Wilson病
一句话：Wilson病是ATP7B双等位致病变异导致的铜排泄障碍，肝病、神经和精神表现可并存；治疗需终身控制可交换/反应性铜，ALXN1840拟以每日一次铜结合和既有Phase 3资料提供新选项。
疾病定义、症状与转归
ATP7B功能缺陷使肝细胞无法正常将铜排入胆汁及装载铜蓝蛋白，铜在肝、脑、角膜等组织积累。儿童可先表现肝炎、肝硬化或急性肝衰竭，青少年/成人可出现震颤、肌张力障碍、构音/吞咽和步态异常、情绪或人格改变。
患者表型和诊断延迟差异很大；神经损伤可能不可逆，起始去铜时也可能短期神经恶化。规律治疗通常可稳定或改善，但停药会造成铜再积累；暴发性肝衰竭可需移植。
诊断、分层与终点
| 维度 | 评估 | 研发含义 |
|---|---|---|
| 铜代谢 | 铜蓝蛋白、24小时尿铜、血浆铜/可交换铜、肝铜 | 单一指标受治疗和复合物影响，需定义分析法 |
| 器官表型 | 肝、神经/精神、眼科 | 决定治疗紧迫性与临床终点 |
| 遗传 | ATP7B双等位致病变异 | 支持确诊，但基因型-表型不完全对应 |
| 临床终点 | 铜控制、肝稳定、神经量表、生活质量、安全 | 机制指标应与患者获益和长期转归一致 |
ALXN1840可形成含钼的铜-药物-白蛋白复合物，传统非铜蓝蛋白铜计算需校正；分析口径可能影响结果解释。
治疗范式与在研方向
现有治疗包括penicillamine或trientine等螯合剂、锌盐、饮食管理及必要时肝移植。疗效与依从性、起始神经恶化、胃肠/肾/血液不良反应和终身监测相关。
ALXN1840已完成随机Phase 3并计划申报NDA，后续关键是FDA对铜控制指标、神经亚组和长期安全的接受程度。基因补充/编辑可能直达病因，但肝递送、持久性和免疫风险仍在早期。
PM577 Prime Editing路径
PM577是按ATP7B致病变异开发的肝LNP Prime Editing产品家族。首个成员PM577a纠正H1069Q，于2026-06-18获得新西兰CTA许可；公司预计2026H2启动开放、剂量递增Phase 1/2，2027年披露初步数据。试验拟用64Cu PET、铜蓝蛋白、非铜蓝蛋白结合铜、24小时尿铜和肝铜等建立编辑—ATP7B功能—铜稳态证据链。
H1069Q约占美国和欧洲Wilson病相关变异的30%–50%；无代码R778L后续候选面向东亚常见变异。变异频率不能直接转换为可治疗患者数，且CTA许可不等于首例给药、有效或获批。一次性病因纠正还需权衡LNP肝毒性、永久脱靶/旁观者编辑、既有肝损伤和长期随访。