甲状腺相关眼病

一句话：TED 是以 TSHR 自身免疫与 IGF-1R 信号交叉为特征的眼眶疾病；核心需求不只是抑制炎症，而是在突眼、复视或视力威胁固化前完成内分泌—眼科分流；截至 2026-08-02，美国已有两种静脉 IGF-1R 抗体，但听力、代谢风险、慢性残留病变与就医漏斗仍限制真实可治疗人群。

症状与转归

• 疾病症状： 眼球突出、眼睑退缩、眶周水肿、结膜充血与水肿、眼表干燥或疼痛是常见表现；眼外肌受累可引起眼球运动受限和复视。外观变化、阅读或驾驶受限与眼部不适共同构成持续的功能和生活质量负担，不能用甲状腺功能是否已正常来替代眼病评估。
• 疾病转归： 典型病程从活动性炎症转入非活动性重塑或纤维化，炎症消退后突眼、复视和眼睑异常仍可残留，并不等同于疾病负担消失。暴露性角膜病变与甲状腺性视神经病变可威胁视力，属需紧急处理的转归。

流行病学

• 全球： 2020 年系统综述纳入 57 项研究、26,804 例 Graves 病患者，TED 合并患病率随机效应汇总为 40%（95% CI 32%—48%），亚洲为 44%、北美为 27%。这是“Graves 病患者中的 TED 比例”，且地区、招募与诊断口径异质性较大，不是一般人群患病率。
• 美国： 使用截至 2019 年的理赔数据，中至重度 TED 在严格定义和敏感定义下的年龄、性别标化发病率分别为 4.37 和 8.97/十万人年，患病率分别为 20.55 和 44.13/十万人。算法定义形成的范围反映识别不确定性，且研究未捕捉 Tepezza 上市后的治疗变化。
• 中国： TIDE 全国抽样研究在 2015—2017 年纳入 31 个省份 78,470 人，报告 Graves 病患病率 0.53%，仅可作为 TED 的上游甲状腺疾病分母。2016—2023 年九家医院 4,157 例 TED 回顾性队列中，55.6% 为非活动期，82.5% 为中重度、8.2% 为威胁视力，48.8% 有复视；这是专科转诊构成，不能外推为全国 TED 患病率或严重度分布。

发病机制与临床评估

• 发病机制： TED 的核心细胞是眶后成纤维细胞，而非甲状腺细胞。这类细胞异常表达 TSHR，Graves 病产生的 TRAb 自身抗体直接刺激该受体；关键在于 TSHR 与 IGF-1R 在细胞膜上形成信号复合体，抗体结合 TSHR 后可经由这一交叉通路放大下游 PI3K/AKT 与 MAPK 输出——这正是阻断 IGF-1R 能压住一条由 TSHR 抗体发动的疾病的机制解释，也是为何直接靶向甲状腺或单纯纠正甲状腺功能无法逆转眼眶病变。被激活的眶成纤维细胞按亚群分成两条下游路径：一条大量分泌透明质酸等糖胺聚糖，其强亲水性把水分拉进眶内软组织，造成急性期的水肿与组织体积膨胀；另一条在细胞因子环境下分化为脂肪细胞或经 TGF-β 转为肌成纤维细胞，分别导致眶脂肪扩张与眼外肌纤维化。由于骨性眼眶容积固定，任何体积增量只能向前释放，于是表现为突眼；眼外肌增粗与僵硬造成眼球运动受限和复视；眶尖处组织拥挤压迫视神经则构成甲状腺性视神经病变这一急症。这条链条同时解释了病程的两段式特征——活动期以炎症和糖胺聚糖蓄积为主、含可逆成分，因此抗炎与靶向药在此窗口收益最大；进入非活动期后脂肪重塑与肌肉纤维化已固化，药物即便仍能带来部分结构改善，解剖重建手术仍不可替代。IL-6 等细胞因子既放大自身抗体产生又上调成纤维细胞的 TSHR 表达，构成 IL-6R 与 CD20 通路被用作难治选项的理由；而 FcRn 抑制虽能整体降低包括 TRAb 在内的 IgG，其后期失败提示抗体滴度并非已启动的成纤维细胞重塑的唯一开关。IGF-1R 在耳蜗等组织的生理表达，则是该类别听力损害风险的机制来源。
• 诊断： TED 为临床诊断，需同时评估眼睑、眼表、标准化突眼度、眼球运动与复视，并检测甲状腺功能及 TRAb。视力、色觉、视野和眼底用于识别视神经风险；不典型、明显单侧、怀疑视神经受压或进入手术规划时使用眼眶 CT/MRI。TED 可出现于甲状腺功能正常或减退者，不应将甲亢作为必要条件。
• 活动性与严重度： 7 项 CAS 主要描述当前炎症活动性，通常 CAS ≥3 支持活动性 TED；EUGOGO 另将严重度分为轻度、中重度和威胁视力。两个维度不可互换：低 CAS 的慢性患者仍可有显著突眼、复视和功能负担，而视神经病变或角膜破损不得等待常规活动性评估完成后才救治。
• 治疗决策分层： 严重度决定紧迫性，活动性、突眼/复视的主导性、病程长度、甲状腺和吸烟状态、听力/血糖/炎症性肠病风险共同决定药物、放疗或手术分流。
• 临床终点指标： 注册试验的主要终点是突眼应答率——研究眼突眼度（Hertel 或 CT 测量）较基线减少 ≥2 mm 且对侧眼不恶化的患者比例，这是把连续毫米读数转成二分应答的做法，好处是与"外观和眶压真的改善了"直接对应、也便于跨试验沟通，代价是对 1—2 mm 区间的改善不敏感，且测量本身有观察者间误差，因此平均毫米变化通常与应答率并列报告、两者需一起读。复视应答是最贴近功能的终点，常按复视分级改善或完全消退计，但基线有复视者才可评估，导致这一分析集小于全人群、置信区间宽；复视还受眼外肌纤维化程度影响，慢性患者的可改善空间天然低于活动期。CAS 临床活动评分由 7 项炎症体征构成，衡量的是当前炎症活动而非结构改变——这是本病最需要分清的一点：CAS 大幅下降完全可以与突眼纹丝不动并存（抗 IL-11R 早期数据即呈现 CAS 应答远高于突眼应答的形态），把 CAS 改善当作疗效等价物会系统性高估资产价值。GO-QOL 等生活质量量表分视功能与外观两个维度计分，用于捕捉毫米数之外的患者获益，属支持性终点。此外，入组人群的活动性与病程定义直接决定终点难度：活动性试验的安慰剂组突眼应答率极低、效应量容易做大，慢性低活动性试验的对照组同样很低但治疗组应答也系统性下降，两类试验的数字不可直接比较，评估时必须先对齐时点（15 周与 24 周的读数并不等价）和人群。安全性终点方面，IGF-1R 类别需把听力损害当作效应机制相关的专项终点单列——需在治疗前、中、后做听力评估，部分患者的损害可能不可逆，其发生率与可逆比例对真实可治疗人群的影响大于疗效数字本身；此外还需监测输液反应、高血糖、炎症性肠病加重与胚胎毒性，长期还应跟踪停药后的复发率与后续康复手术需求，这才是判断净受益的完整口径。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： TED 最常与 Graves 病 共存，共享 TSHR 自身抗体轴；也可出现于桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退或甲功正常者。稳定甲状腺功能是全病程管理的一部分，但不会自动逆转已形成的眼眶重塑。
• 鉴别与共病： 单侧或不典型眼眶病变需排除非特异性眼眶炎、IgG4 相关眼眶病、眼眶肿瘤和血管性病变。以眼肌无力为主者还需鉴别 重症肌无力；糖尿病、炎症性肠病和基线听力异常会改变 IGF-1R 抗体的风险—收益评估，而 糖尿病视网膜病变 也会限制眼眶放疗选择。

现有治疗

• 治疗路径： 所有阶段都需戒烟、维持甲状腺功能稳定、处理眼表暴露并进行定期视功能评估。轻度病变以局部支持、危险因素控制和观察为主；活动性中重度按“炎症主导”还是“突眼/复视主导”分流；威胁视力立即高强度治疗，非活动期残留病变则进入分期康复手术。EUGOGO 在欧洲语境将静脉甲基泼尼松龙联合麦考酚酸作为主要一线；ATA/ETA 美国共识则更强调在显著突眼或复视时选择 teprotumumab，并在炎症主导但结构表现不突出时保留静脉激素。

Tepezza 证据： 美国标签覆盖不论活动性或病程的 TED，推荐首次 10 mg/kg、此后 7 次 20 mg/kg，每 3 周一次静脉输注。OPTIC 共纳入 83 例活动性中重度 TED，24 周突眼应答率为 83% vs 10%，有基线复视者的改善率为 68% vs 29%。独立慢性、低活动性随机试验纳入 62 例、病程 2—10 年且 CAS ≤1 的患者，24 周平均突眼改善为 2.41 mm vs 0.92 mm，支持慢性结构性病变仍可药物应答。

Lumvoa 证据： Lumvoa 于 2026 年 6 月在美国获批，标签同样覆盖不论活动性或病程的 TED，按 10 mg/kg 每 3 周一次、共 5 次静脉输注。标签所载 THRIVE 活动性试验为 75 vs 38 例，15 周突眼应答率 70% vs 5%、平均变化 -2.9 vs -0.5 mm；THRIVE-2 慢性试验为 125 vs 63 例，相应为 57% vs 8%、-2.4 vs -0.5 mm。该时点、人群和终点分析与 OPTIC 不完全一致，不能据此判定两款药物的相对疗效。

中国与类别安全： 信必敏（替妥尤单抗N01） 于 2025 年获 NMPA 批准治疗 TED，交易所公告披露 RESTORE-1 的 24 周突眼应答率为 85.8%。Tepezza 和 Lumvoa 当前标签均要求关注输液反应、IBD、高血糖、胚胎毒性和听力损害，听力丧失在部分患者可能永久；需在治疗前、中、后评估听力，并管理血糖和肠病风险。

研发前沿

• 皮下 IGF-1R 对给药负担的冲击： elegrobart 的公司顶线数据显示，REVEAL-1 活动性 III 期中 Q4W、Q8W 组 24 周突眼应答率为 54%、63%，安慰剂为 18%；REVEAL-2 慢性 III 期相应为 50%、54% vs 15%。公司计划 2027 年一季度提交 BLA。Tepezza 体表注射器（OBI）在活动性 III 期公司顶线中的 24 周突眼应答率为 76.7% vs 19.6%，方案为每两周共 12 次。截至 2026-08-02，两个皮下项目均未获批，现有结果来自公司顶线公告。
• FcRn 后期失败改写机制预期： argenx 于 2025-12-15 根据预设中期分析的独立委员会无效性建议，终止两项 efgartigimod SC UplighTED III 期；公司表示无新的安全信号，但疗效假设未获支持。2026-04-02，batoclimab 的两项活动性中重度 TED III 期均未达 24 周 ≥2 mm 突眼应答率主要终点。两个独立后期负面结果共同削弱了“单纯降低 IgG 就足以稳定改善 TED 结构病变”的投资假设，但不能外推为 FcRn 在其他自身免疫疾病中无效。
• 早期项目的注册状态与初步信号： GenSci098 的 I 期 NCT06569758 计划纳入 76 例 TRAb 阳性、活动性中重度 TED，注册库 2026-02-11 更新记录为招募中，预计主要完成日为 2027-09-02。抗 IL-11R 抗体 LASN01 的 II 期 NCT06226545 已完成并在注册库发布结果；在未接受过抗 IGF-1R 的随机汇总剂量组中，突眼应答为 6/17，安慰剂为 3/9，而 CAS 应答为 15/17 vs 4/9。该小样本、多队列注册库结果体现抗炎信号，结构性突眼疗效仍需随机对照验证。

患者漏斗

Graves 及其他甲状腺自身免疫人群/眼部症状人群 → 眼科或内分泌首诊 → 专科转诊并确诊 TED → 活动性×严重度×主导症状分层 → 局部支持/全身免疫/靶向药/紧急减压 → 应答、复发和听力/血糖随访 → 稳定期残留病变康复手术

• 前端漏损： 眼干、眼红等非特异性症状可在甲状腺门诊或普通眼科停留，而甲功正常者又可因缺少甲亢被排除；内分泌与眼眶专科之间的转诊时间，可把可逆的活动性炎症拖入结构性残留阶段。
• 治疗漏损： 轻度患者多在观察层，中重度患者还要经过活动性、听力、糖代谢、IBD、妊娠、静脉输注中心与支付筛选；视力威胁者又需可立即实施静脉激素和减压的中心。该漏斗为定性路径，商业测算需按地区分别输入转诊网络、支付覆盖和产品标签。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 低 CAS 但突眼/复视显著的慢性患者、视神经或角膜危急患者、有听力/高血糖/IBD/妊娠风险者、靶向药后不应答或复发者，以及无法进入专科输注或康复手术网络者，构成多个异质性缺口。“炎症平息”和“结构与功能恢复”是不同需求，不应用单一 CAS 改善概括。
• 竞争格局： 美国已从 Tepezza 单品静脉 IGF-1R 市场进入 Tepezza—Lumvoa 双品牌竞争，中国则有信必敏的本地批准路径。现有数据支持 IGF-1R 类别改善活动性与部分慢性 TED；竞争判断应从跨试验 PRR 排名转向听力安全管理、总输注次数、转诊和支付、复发后策略及真实世界持久性，这些变量将决定份额。
• 投资催化： 近端观察 Lumvoa 首个完整商业化周期的处方、支付、听力监测和持久性；中期观察 elegrobart 预计 2027Q1 BLA、Tepezza 体表给药装置的监管进展及完整数据发布。这些节点可能把竞争从“是否有靶向药”推向“静脉短疗程 vs 皮下居家给药”，但皮下项目在当前时点仍属未获批公司顶线。
• 主要风险： IGF-1R 类别听力、代谢和肠道风险可压缩真实可治疗池，静脉中心和支付覆盖可降低渗透。UplighTED 无效性终止与 batoclimab 双 III 期失败表明，在其他自免疾病已验证的靶点不能直接复制到 TED，新机制估值应等待结构性终点的对照证据。

一句话综述：TED 已从“激素抗炎+稳定期手术”进入多款 IGF-1R 产品竞争，短期多头在完成输注减负和扩大慢性可治疗池，但听力/代谢风险、专科漏斗和 FcRn 后期失败要求投资判断回到真实世界净受益。