Graves 病

一句话：Graves 病（GD）是 TSHR 刺激性自身抗体（TRAb/TSI）驱动甲状腺激素过度合成的自身免疫性甲亢——全球受累约 2-3% 女性和 0.5% 男性、中国估计约 500 万——现有三大治疗（抗甲状腺药 ATD、放射性碘 RAI、手术）均控制激素或破坏甲状腺而非清除病因，缓解后复发常见，而 甲状腺眼病 TED 在 ~30-50% 患者中伴发，teprotumumab 作为首个 IGF-1R 单抗 TED 疾病修饰药物（2020-01-21 FDA，OPTIC Ph3 突眼应答 83% vs 10%）改变了 TED 格局，BHV-1300 胞外降解 TRAb 抗体进入 III 期试图从"控制激素"转向"移除致病抗体"。

症状与转归

• 疾病症状： GD 的核心是甲状腺激素过量（甲状腺毒症）引起的全身代谢亢进——心悸、心动过速（房颤风险升高，尤其在老年）、体重下降（尽管食欲增加）、怕热、多汗、手抖、焦虑、易激惹、乏力和近端肌无力、腹泻、月经减少。甲状腺肿大（弥漫性、质地柔软、可闻血管杂音）是体征。甲状腺眼病 TED（甲状腺眼病）在 ~30-50% GD 患者中出现——眼球突出（突眼 proptosis）、复视、眼睑退缩、眼红眼肿，重度者视力威胁。胫前黏液性水肿（皮肤增厚性病变）是少见甲状腺外表现。
• 疾病转归： GD 是慢性复发-缓解疾病。未经治疗的甲状腺毒症可导致心律失常（尤其房颤）、骨量丢失（骨质疏松）、甲状腺危象（thyroid storm，危及生命的甲亢恶化——高热、心动过速、精神状态改变，死亡率 20-30%）。ATD 治疗 12-18 月后缓解率约 40-50%，但复发常见（尤其第一年）；RAI 或手术可获确定性控制，代价是永久性甲减（最终 80%+ 需终身左甲状腺素替代）。TED 的病程独立于甲功水平——RAI 可加重 TED，吸烟是 TED 恶化的最强危险因素。

流行病学

• 全球： 全球甲状腺功能亢进（含 GD）患病率约 0.2-1.3%（碘充足地区），GD 是碘充足地区最常见的甲亢病因。GD 发病率约 20-30/10 万/年（女性，碘充足地区）。GD 女性显著高发，女性: 男性 = 5-10: 1，发病高峰在 20-40 岁。全球估计 GD 受累人群约 2-3% 女性和 ~0.5% 男性（Taylor 2018 Nature Reviews Endocrinology,; Antonelli 2020）。遗传因素（HLA-DR3、CTLA-4、PTPN22、TSHR 基因多态性）和环境触发（碘过量、吸烟、精神压力、感染如耶尔森菌）共同参与发病。
• 中国： 中国甲状腺功能亢进（含 GD）患病率约 1.5-2%，按总人口估算 GD 受累约 500 万（女性约 1-2%）。女性显著高发。碘营养状态影响地区分布——碘过量地区 GD 发病率较高。methimazole（甲巯咪唑，赛治）和 PTU（丙硫氧嘧啶，丙赛优）均为中国 GD 一线 ATD，已入国家医保目录（NRDL）（中国甲状腺功能亢进症诊治指南 2022）。

发病机制与临床评估

• 发病机制： GD 的核心病理是自身免疫性甲状腺刺激——TSHR 被刺激性自身抗体 TRAb/TSI 持续激活，经 cAMP/PKA 信号通路驱动甲状腺细胞增殖和甲状腺激素（T3/T4）过度合成与分泌，导致甲亢。TED 共病机制独立但相关：TRAb 和 IGF-1R 共刺激眼眶成纤维细胞活化 → 糖胺聚糖（GAG）沉积 → 组织水肿和纤维化 → 眼球突出。遗传易感性包括 HLA-DR3、CTLA4、PTPN22 和 TSHR 基因多态性；环境触发包括碘过量、精神应激、感染（耶尔森菌）和产后。上述机制为诊断（TSH 降低 + FT4/FT3 升高 + TRAb 阳性）和靶点干预（抗甲状腺药靶向 TPO 阻断激素合成；TSHR 拮抗剂/TRAb 降解在研；teprotumumab 靶向 IGF-1R 治疗 TED）提供了分子基础。
• 疾病诊断： GD 诊断依赖甲状腺功能和自身抗体检测。血清 TSH 降低（<0.1 mIU/L）+ 游离 T4（FT4）和/或游离 T3（FT3）升高确诊甲状腺毒症。TSH 受体抗体（TRAb/TSI）阳性是 GD 鉴别诊断的金标准——灵敏度和特异度均 >95%，TRAb 阳性区分 GD 与无痛性甲状腺炎、毒性结节性甲状腺肿等其他甲亢病因。甲状腺超声显示弥漫性肿大、低回声、血流信号丰富（"甲状腺火海征"）支持 GD 诊断。摄碘率（RAIU）在 GD 升高（24 小时摄取率 >正常上限），可鉴别甲状腺炎（摄碘率降低）。核素扫描显示弥漫性摄取（GD）vs 局灶性热结节（毒性腺瘤）（Ross 2016 ATA/AACE,; Smith 2016 NEJM）。
• 核心分层维度一——按治疗选择分层（决定治疗路径）： GD 治疗三选（ATD / RAI / 手术）的核心决策驱动因素——(1) ATD 适合：新诊断、腺体中等增大、初次发作、患者偏好可逆性治疗；(2) RAI 适合：ATD 失败/复发、甲状腺较大、患者偏好确定性治疗、无妊娠计划；(3) 手术适合：甲状腺很大压迫症状、可疑恶性、严重 TED（RAI 会加重）、妊娠拒绝 RAI。选择受患者偏好、TED 状态、甲状腺大小、妊娠计划、年龄共同驱动（Ross 2016 ATA/AACE,; Burch 2015 JAMA）。
• 核心分层维度二——按 TED 状态分层（影响治疗策略和 RAI 安全）： (1) 无 TED 或轻度 TED → ATD/RAI/手术三选无特殊限制；(2) 中重度活动性 TED → 首选 ATD 或手术（避免 RAI 加重 TED）；teprotumumab 治疗 TED；(3) TED 危险因素（吸烟、高 TRAb、RAI 后）→ 如必须用 RAI 需糖皮质激素预防 TED 恶化（Bartalena 2020,; Ross 2016 ATA/AACE）。
• 临床终点指标： GD 及 TED 临床试验核心观察指标——(1) 甲功终点： FT4/TSH 正常化率（主要生化终点）、TRAb 下降幅度及转阴率（反映自身免疫活动度）、ATD 停药后甲状腺功能正常维持率（BHV-1300 III 期 26 周主要终点）；(2) TED 终点： 临床活动度评分（CAS）下降 ≥3 分、眼球突出度（proptosis）下降 ≥2 mm（OPTIC Ph3 teprotumumab 突眼应答率 83% vs 10%）、复视改善率（68% vs 29%）；(3) 长期安全终点： 永久性甲减发生率、粒细胞缺乏症发生率、肝毒性事件、感染事件（TRAb 清除类在研关注）。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： GD 与 甲状腺眼病（TED）是同一自身免疫过程在两个靶器官的表现——TRAb 刺激 TSHR 既驱动甲状腺激素过度合成（甲亢），也在眼眶成纤维细胞激活 IGF-1R 通路导致组织水肿和纤维化（TED）。GD ~30-50% 患者合并 TED，但两者的活动度不完全同步。新生儿 Graves（母体 TRAb 经胎盘传递）需要与成人 GD 分开管理。
• 鉴别与共病： GD 的甲状腺毒症需与以下鉴别——(1) 甲状腺功能减退/桥本甲状腺炎：桥本可出现"桥本毒症"（破坏性释放激素的一过性甲亢），TRAb 通常阴性，摄碘率降低；(2) 毒性多结节性甲状腺肿：核素扫描见多个自主功能热结节，TRAb 阴性；(3) 毒性腺瘤：单一自主功能结节，TRAb 阴性；(4) 甲状腺癌：手术既是 GD 压迫/可疑恶性的治疗选择，也是甲状腺癌的主要治疗。GD 患者 RAU 后或手术后的永久性甲减需要终身左甲状腺素替代。

现有治疗

GD 治疗分为甲亢控制（ATD / RAI / 手术三选）、症状控制（β 阻断剂）和TED 管理（teprotumumab / 激素 / 放疗 / 手术）三条线。

甲亢控制——三大确定性选择：

ATD 关键要点（Cooper 2005 NEJM,；Ross 2016 ATA/AACE）： methimazole（甲巯咪唑 Tapazole/赛治）是美国首选 ATD——每日一次口服（半衰期长）、安全性优于 PTU、粒细胞缺乏风险较低。carbimazole（卡比马唑 Neo-Mercazole）是英国和欧洲首选，体内转化为 methimazole。PTU（丙硫氧嘧啶）的独特优势是抑制外周 T4→T3 转换（对甲状腺危象有益）且不通过胎盘致畸，因此是妊娠 1T和甲状腺危象的首选——但 PTU 的肝毒性风险显著高于 methimazole（FDA 2010 黑框警告），2T/3T 妊娠建议换回 methimazole。ATD 疗程通常 12-18 个月，停药后缓解率约 40-50%（Cooper 2005 NEJM），复发在第一年最常见（Burch 2015 JAMA）。

症状控制——β 受体阻断剂：

甲状腺眼病（TED）治疗：

Smith 2017 NEJM： 88 例活动性中重度 TED 的 Ph2 RCT，teprotumumab 复合应答率（CAS ≥2 降 + 突眼 ≥2 mm 降）69% vs 安慰剂 20%（P<0.001），第 6 周即有 43% 应答（vs 安慰剂 4%）。这是首个证明 IGF-1R 抑制对 TED 有效的大型 RCT，开辟了 TED 靶向治疗方向。

Douglas 2020 NEJM OPTIC Ph3： 83 例活动性 TED 的 Ph3 确认性 RCT，teprotumumab 突眼应答（≥2 mm 降）83% vs 安慰剂 10%（P<0.001），总应答 78% vs 7%，复视改善 68% vs 29%，平均突眼降低 -2.82 mm vs -0.54 mm。teprotumumab 于 2020-01-21 获 FDA 批准（Tepezza, BLA 761143 Horizon Therapeutics），成为首个 TED 疾病修饰药物——此前 TED 治疗主要依赖糖皮质激素、放疗和手术，缺乏靶向疾病修饰方案。

治疗格局总结： GD 甲亢治疗的核心矛盾——(1) ATD 可逆但复发率高（~50-60% 停药后复发），长期 ATD 控制是大多数患者的起始策略但非确定性治愈；(2) RAI 和手术确定性但代价是永久甲减——需要终身甲状腺素替代，且 RAI 可加重 TED；(3) 无病因治疗——三大选择均控制激素或破坏甲状腺，不针对 TRAb 自身免疫病因，这是 BHV-1300 等 TRAb 靶向在研的理论基础；(4) TED 管理已被 teprotumumab 改变——从"激素+放疗+手术"升级到"IGF-1R 疾病修饰"，但成本极高（疗程 ~$200K-350K）且 NMPA 未批；(5) 中国可及性——methimazole/PTU 已入 NRDL 可及性良好，teprotumumab 待 NMPA 批准。

研发前沿

相关靶点分析： GD 治疗靶点可分三层——(1) 传统抗甲状腺药靶点（甲状腺过氧化物酶 TPO）：methimazole/PTU 通过抑制 TPO 阻断激素合成，70 年来仍是唯一获批的一线病因控制手段，但仅控制激素不清除 TRAb；(2) TED 靶点（IGF-1R）：teprotumumab 作为首个 IGF-1R 单抗已验证 TED 疾病修饰疗效，后续竞品和新制剂在探索；TSHR 本身在 TED 眼眶成纤维细胞也有表达，TRAb-TSHR-IGF-1R 信号串扰是 TED 共同下游；(3) 病因清除靶点（TSHR/TRAb/BAFF/IL-6）：BHV-1300 胞外降解 TRAb（III 期）、TSHR 拮抗剂（早期/临床前）、抗 BAFF 和抗 IL-6（off-label 探索）旨在从免疫源头或抗体水平干预，是 GD 从"控制激素"转向"移除致病抗体"的关键方向。下表汇总主要靶点及代表产品（含未上市）。

• TRAb 抗体清除（从"控制激素"到"移除致病抗体"）： BHV-1300（Biohaven）是胞外蛋白降解平台设计的 TSHR-IgG1 分子，旨在清除致病性 TRAb 自身抗体，从根源降低甲状腺刺激信号。BHV-1300 已进入约 300 例随机 III 期（NCT07661056），主要终点为 26 周停用 ATD 下恢复正常甲状腺功能——如果成功，将首次证明"移除致病抗体"策略可替代长期 ATD 或破坏性治疗，但 III 期结果尚未读出，感染安全是关注重点（旧页 BHV-1300 ClinicalTrials.gov 引用保留）。
• TSH 受体轴直接干预： TSH-R 拮抗剂（小分子或抗体阻断 TSHR 激活）、TRAb 中和抗体和抗原特异性免疫耐受（诱导免疫耐受清除 TRAb 产生细胞）均在早期发现/临床前阶段。这些方向如果成功将提供真正的病因治疗而非对症控制。
• TED 新型机制： 抗 IL-6（tocilizumab）和抗 CD20 rituximab在 TED 中有 off-label 探索数据；抗 BAFF和新型 IGF-1R 后继分子也在开发。teprotumumab 成功验证了 IGF-1R 靶点后，TED 管线活跃度显著提升。
• 新型 ATD： 过去 70 年无全新机制 ATD 获批——methimazole 和 PTU 仍是仅有的选择，新型 ATD（直接靶向 TRAb 产生或 TSHR 信号通路的小分子）尚无突破性进展。

患者漏斗

GD 确诊人群（全球女性 ~2-3%/男性 ~0.5% / 中国 ~500 万）→ TRAb + 甲状腺功能确诊 → TED 评估分层（无/轻度 TED vs 中重度活动性 TED）→ ATD 一线（methimazole/carbimazole 12-18 月，PTU 妊娠 1T/甲状腺危象；缓解 ~40-50%）→ 复发或不耐受 → RAI（碘-131 → 永久甲减 ~80%+ → 终身甲状腺素替代）或手术（甲状腺全切除 → 永久甲减 → 终身替代）→ TED 管理（teprotumumab 中重度活动期首选；激素冲击老一线；眼眶放疗；慢性期手术减压）→ BSC

• 关键流失点： (1) ATD 复发——~50-60% 停药后复发（尤其第一年），需 RAI 或手术升级；(2) 永久甲减——RAI/手术后多数患者发展甲减，需终身监测和左甲状腺素替代，依从性和监测可及性限制；(3) TED 未识别或延迟治疗——~30-50% GD 患者合并 TED 但多数轻度未被充分评估，中重度 TED 治疗延迟影响疗效；(4) teprotumumab 可及性——成本 ~$200K-350K/疗程、NMPA 未批，中国 TED 患者无法可及；(5) 甲状腺危象——危及生命的甲亢恶化（死亡率 20-30%），预防依赖充分 ATD 控制和感染/应激管理；(6) PTU 肝毒性——妊娠 1T 使用 PTU 有肝损伤风险，需监测肝功能。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： (1) 病因治疗空白——70 年来无全新机制 ATD 或 TRAb 清除疗法，三大选择（ATD/RAI/手术）均不针对自身免疫病因；BHV-1300 TRAb 降解如成功将填补此空白；(2) ATD 复发率高——~50-60% 停药后复发，需反复治疗或升级为破坏性治疗；(3) TED 早期干预——teprotumumab 虽改变中重度 TED 格局，但轻度 TED 和 TED 预防仍缺乏靶向方案；(4) teprotumumab 可及性——~$200K-350K/疗程成本极高，NMPA 未批，中国 TED 患者无法可及；(5) 中国 GD 管理——老药可及但无创新药（teprotumumab/BHV-1300 均 NMPA 未批）。
• 竞争格局： GD 赛道呈"老药主导 + TED 突破 + TRAb 靶向早期"三层结构——(1) ATD 老药：methimazole（Tapazole/赛治 1951）和 PTU（1947）两个分子统治 70 年，仿制药竞争充分，成本极低；无新机制 ATD 在 III 期；(2) RAI 和手术：确定性治疗但属"破坏性"路径，管线无创新；(3) TED 疾病修饰：teprotumumab（Tepezza Horizon）独家垄断——IGF-1R 单抗首个 TED 批药，无直接竞争对手，但定价高昂；抗 IL-6/抗 CD20 off-label 是替代选项；(4) TRAb 清除：BHV-1300（Biohaven 胞外降解）III 期独家——如成功将定义新治疗范式。
• 投资催化： (1) BHV-1300 III 期结果读出——如 26 周停用 ATD 维持正常甲功达主要终点，将验证"TRAb 清除替代长期 ATD/破坏性治疗"的投资叙事，是 GD 领域最大催化；(2) teprotumumab NMPA 进展——中国 ~500 万 GD 患者中 ~30-50% 合并 TED，是巨大未开发市场；(3) teprotumumab 适应症扩展——轻度 TED 预防、GD 甲亢本身（teprotumumab 对甲功的直接效果在探索）；(4) 新型 ATD/TSHR 靶向进入临床——TSH-R 拮抗剂或抗原特异性免疫耐受从临床前推进到 Ph1/2；(5) 中国自身免疫管线——恒瑞、华东、信达、康方、和黄等在自身免疫领域布局，可能有 GD/TED 适应症拓展。

一句话综述：GD 投资看TRAb 病因治疗突破（BHV-1300 III 期如成功将定义"移除致病抗体"新范式，颠覆 70 年"控制激素/破坏甲状腺"格局）+ teprotumumab TED 扩量（IGF-1R 单抗首个 TED 批药，中国 NMPA 进展是增量市场）两条主线——核心矛盾是 ATD/RAI/手术三大老方案成本极低但均不治本，新药必须证明 TRAb 清除转化为可持续停药和低复发而非仅短期甲状腺激素改善。