进展型多发性硬化

一句话投资定位：PrMS以持续残疾累积、慢性CNS炎症和神经退行为核心，现有疗法对活动性成分优于非活动进展；脑穿透抗炎与再髓鞘是高价值方向，但PIPE-791已延期且仅有机制/PET证据，不能计为临床疗效资产。

症状与转归

PrMS包括从起病即持续进展的PPMS和由复发缓解病程转入持续进展的SPMS。患者常出现步行恶化、痉挛、平衡、上肢精细动作、膀胱、疲乏和认知下降，复发可以存在也可以缺失。

残疾累积来自慢性活动性病灶、轴突损失、脑/脊髓萎缩、髓鞘修复失败和年龄相关免疫改变。功能下降往往缓慢且波动，短期量表变化、学习效应和共病使试验需要更长随访与更大样本。

流行病学

PPMS约占MS起病的一小部分，SPMS则由部分RRMS患者长期转化。现代高效DMT可能延缓转化，使历史比例和时间不能直接用于当前市场预测。

PrMS患者通常年龄更高、病程更长、残疾更重，感染、心血管、跌倒和康复需求也更高。可治疗市场取决于是否仍有炎症活动、基线功能和药物风险承受，而不是所有PrMS患者数。

疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标

疾病诊断

需先确诊MS，再根据持续至少一段时间的客观残疾进展、既往复发史和MRI活动分类。PPMS通常要求长期进展并有脑/脊髓MRI或脑脊液支持；SPMS诊断常有回顾性滞后。

应排除颈胸椎压迫、遗传性痉挛性截瘫、B12/铜缺乏、感染和其他神经退行病。步行下降可能受骨关节、疼痛和心肺共病影响，不能全部归因于MS进展。

患者群划分

• 活动性PrMS：近期复发或MRI新活动，可能从免疫DMT获得更明显效应。
• 非活动性进展：无明显新炎症仍持续残疾，是最大未满足人群。
• PPMS：起病即进展，无明确既往RRMS阶段。
• SPMS：从RRMS进入持续进展，可仍伴活动性复发。

临床有效性指标

主要终点常用12或24周确认残疾进展，结合EDSS、T25FW、9HPT和复合功能指标。脑/脊髓萎缩、慢性活动性病灶、NfL和影像髓鞘指标可支持机制，但不能替代行走、上肢和认知功能。

试验需按活动性、年龄、病程和基线残疾分层。仅在复发或MRI上阳性不等于控制非活动进展；再髓鞘项目还需证明轴突仍可修复并连接到功能。

疾病簇和相关疾病

RRMS是SPMS的前驱病程；两者共享免疫炎症，却在慢性CNS隔室化炎症和修复失败上权重不同。NMOSD和MOGAD多以复发损伤为主，治疗路径不应套用PrMS。

慢性疼痛、痉挛、尿路感染、骨质疏松、抑郁和活动减少会放大功能下降。症状管理可改善生活质量，却不应在临床试验中被误判为疾病修饰。

治疗范式

活动性PPMS/SPMS可根据标签和个体风险使用特定DMT；抗CD20等对炎症活动更明确。对非活动性进展，获益通常有限，康复、运动、痉挛/疼痛/膀胱管理、跌倒预防和辅助器具构成长期基础。

ocrelizumab代表PPMS的批准治疗，价值在于特定人群延缓进展而非逆转已形成残疾。SPMS治疗需区分活动性与非活动性，不能把RRMS ARR结果直接外推。

长期免疫抑制需监测感染、免疫球蛋白、疫苗和肿瘤风险。年龄和残疾越高，炎症获益可能下降而免疫风险上升，使净获益窗口变窄。

治疗决策应定期复核活动性和净获益。长期稳定但高龄/感染风险患者的继续、降阶或停药需要个体化，不能由单次MRI决定。

康复和症状治疗不是“无药可用”的替代描述，而是影响跌倒、独立生活与照护成本的核心干预；疾病修饰试验也应避免将这些变化误归因于药物。

药物研发前沿

研发方向包括CNS穿透免疫调节、慢性活动病灶、神经保护、线粒体/代谢支持和再髓鞘。成功标准应是确认残疾进展、行走/手功能或具有患者意义的复合终点。

PIPE-791为脑穿透LPAR1拮抗剂，临床前模型显示少突胶质细胞分化、生存和神经炎症信号，人体PET显示脑受体占有。2025年公司决定等待专项资金后再推进PrMS，尚无PrMS疗效试验。

JNJ-89495120的RRMS再髓鞘VISTA失败也对PrMS修复赛道构成警示：受体占有、动物髓鞘和短期视觉/MRI指标之间可能存在转化断点。新项目需更强人群富集与功能连接。

Kyverna miv-cel连接

miv-cel正在Stanford和UCSF的Phase 1 IIT及公司KYSA-7 Phase 2探索PrMS。Stanford IIT共治疗6人（33M和100M细胞各3人），采用苯达莫司汀清淋；最长随访12个月，5名有治疗后评估者的EDSS均改善或稳定，4名有疲劳数据者均较基线改善。观察到血液和脑脊液CAR-T扩增及初始B细胞重建。

这些结果来自IIT、单臂和极小样本，EDSS“改善或稳定”合并终点不能等同确认残疾改善，疲劳N=4也容易受波动影响。公司KYSA-7尚无可采用的Phase 2疗效结果；CD19清除能否影响CNS隔室化炎症、PIRA和长期残疾，需等待更大疾病特异研究。

疾病投资前瞻

患者漏斗为确诊MS→识别持续进展→区分PPMS/SPMS与活动性→评估功能可逆性→免疫DMT或康复/症状管理→监测确认残疾进展。非活动PrMS是未满足最大但成功率最低的人群。

投资价值取决于CNS可达、长期安全、进展终点效应和人群富集。早期项目若只披露脑暴露或NfL/MRI趋势，尚不足以与能延缓残疾的临床证据同层估值。

一句话综述：PrMS是MS赛道最具未满足需求的蓝海，也是修复项目失败率最高的区域；PIPE-791延期意味着目前只能保留零或低权重期权。

Autolus连接

obe-cel在BOBCAT Phase 1纳入难治进展型MS、计划最多18人，检验CD19 B细胞清除在CNS炎症与残疾进展中的可行性。2026年末初始数据属于前瞻性计划；早期安全/药效信号不能替代EDSS、步行/手功能和影像的持续随访。