乳糜泻

一句话：乳糜泻是遗传易感者摄入麸质后发生的免疫介导性小肠病；终身严格无麸质饮食是治疗基石而非“获批药物”，当前核心矛盾是确诊前必须保持含麸质饮食、饮食依从与黏膜愈合并不同步，且尚无获批的非饮食药物。

症状与转归

• 疾病症状： 临床谱从无症状或非典型表现到慢性腹泻、腹胀、腹痛、体重下降和明显吸收不良不等；缺铁性贫血、疲乏、口腔溃疡、骨量下降和疱疹样皮炎可先于胃肠道症状。儿童还可表现为生长迟缓、青春期延迟或营养不良，因此“没有腹泻”不能排除乳糜泻。
• 疾病转归： 确诊并严格无麸质饮食后，多数患者症状和营养指标改善，但症状缓解、抗体下降与十二指肠黏膜愈合并非同一终点。美国成人活检队列中，黏膜愈合的 Kaplan–Meier 估计仅为诊断后 2 年 34%、5 年 66%；依从性差、初诊时腹泻伴体重下降及完全绒毛萎缩与持续黏膜损伤相关。
• 长期风险： 未经治疗或持续活动可导致缺铁、维生素缺乏、骨质疏松和骨折；普通乳糜泻患者的恶性肿瘤绝对风险仍低，但真正的Ⅱ型难治性乳糜泻（RCD-II）是肠病相关 T 细胞淋巴瘤（EATL）的癌前状态，不能把一般“症状未消失”直接等同于 RCD。

流行病学

• 全球： 纳入 96 篇研究的 2018 年系统综述显示，一般人群血清学阳性率为 1.4%（95%CI 1.1%–1.7%；275,818 人），活检确诊患病率为 0.7%（95%CI 0.5%–0.9%；138,792 人）。活检口径下亚洲为 0.6%，欧洲和大洋洲为 0.8%；儿童高于成人（0.9% vs 0.5%），女性高于男性（0.6% vs 0.4%）。血清学阳性与活检确诊是不同分母，不能混写成一个“全球约 1%”。
• 中国： 截至 2020 年资料的中国荟萃分析纳入 18 项研究：一般人群血清学阳性率为 0.27%（95%CI 0.02%–0.71%），高危人群血清学阳性率为 8.34%（95%CI 4.90%–12.54%），高危人群活检确诊率为 4.44%（95%CI 1.53%–8.58%）；研究另报告血清学阳性率北方高于南方。一般人群与高危转诊人群差异巨大，这些异质性研究不足以给出全国临床确诊人数。
• 中国照护约束： 一项仅 17 名参与者的支持组先导研究中，只有 6 人自报经血清学或活检确认，成人 CDAT 均值 15.2（>13 提示饮食依从不足）；访谈集中于确诊困难、无麸质饮食的社会与结构性障碍及自我管理。该便利样本不能代表全国发生率、确诊率或饮食依从率，只能提示部分支持组参与者在获得诊断、维持 GFD 和自我管理上遇到社会/结构性障碍。

发病机制与临床评估

• 发病机制： 麸质中富含脯氨酸和谷氨酰胺的醇溶蛋白肽在肠腔内无法被人体蛋白酶完全降解，残留的长肽穿过上皮屏障进入固有层后，被组织转谷氨酰胺酶 2（TG2）把谷氨酰胺脱酰胺为带负电的谷氨酸，从而大幅提高与 HLA-DQ2/DQ8 分子的结合亲和力——这一步是整条通路的放大器，也解释了为什么 HLA 阴性有很高的排除价值而阳性几乎没有确诊价值。被提呈的脱酰胺肽激活固有层 CD4+ T 细胞并释放 IFN-γ，同时驱动 B 细胞产生抗 TG2 抗体，后者正是 tTG-IgA/EMA 血清学的物质基础，也决定了停食麸质后抗体会回落、必须在含麸质饮食状态下检测。上皮侧由 IL-15 主导：它使上皮内淋巴细胞扩增并获得细胞毒表型，直接杀伤肠上皮细胞造成隐窝增生与绒毛萎缩；IL-15 长期驱动的 IEL 若丢失表面 CD3/CD8 并出现克隆性，就构成 RCD-II 乃至 EATL 的连续谱，这是把"持续症状"与"真正难治"区分开来的机制依据。在研药物正是按这条链条的三个环节切入：麸质酶（TAK-062）在胃内降解抗原本身，紧密连接调节剂（larazotide）试图减少肽的跨上皮转运，TG2 抑制剂（TAK-227 / ZED1227）阻断脱酰胺这一免疫放大步骤；三者都不触及 T 细胞与 IL-15 下游，所以定位只能是"降低意外暴露的损伤"，而非替代无麸质饮食。
• 检测前提与首轮血清学： 患者应在规律摄入麸质时检测；自行停麸质可使抗体和黏膜病变回落，造成假阴性。首轮通常同时测总 IgA 与 tTG-IgA（亦称 TGA-IgA/anti-TG2 IgA）。IgA 正常者不应把 EMA、DGP 或旧式 AGA 叠加为常规首筛；总 IgA 低或缺乏时改用 tTG-IgG 或 DGP-IgG，但阴性 IgG 不能在高临床怀疑或吸收不良者中排除疾病。
• 内镜与活检： ACG 2023 仍建议疑似儿童和成人以胃镜下多部位十二指肠活检确认，技术要点为球部 1–2 块、远端十二指肠至少 4 块；高临床怀疑者即使血清学阴性也可进入活检。组织学需结合绒毛高度/隐窝深度、上皮内淋巴细胞及标本取向解释，单独 Marsh 1 改变并不特异。
• 儿童无活检路径： ESPGHAN 2020 允许儿童在 tTG-IgA ≥10×正常上限、第二份独立血样 EMA-IgA 阳性且患儿/家属同意时免活检确诊；症状和 HLA 不是必需条件。若 tTG-IgA <10×正常上限，则应取远端十二指肠至少 4 块并加球部至少 1 块。
• 成人无活检路径存在指南差异： ACG 2023 对大多数成人仍以活检为确认标准；仅对不愿或不能内镜的有症状成人，可在 tTG-IgA ≥10×正常上限并有第二项确认检测时称为“很可能乳糜泻”。更新的 ESsCD 2025 则有条件允许部分 <45 岁成人采用无活检路径，但要求第二份血样确认、在专科场景共同决策、确认前保持含麸质饮食，并排除便血、吞咽困难或梗阻等警示征象。两条路径不能跨年龄、跨医疗场景机械套用。
• HLA 的边界： HLA-DQ2/DQ8 阳性的阳性预测值低，不能确诊，也不适合作为普通人群首筛；阴性具有很高排除价值。它更适合血清学与组织学不一致、已经开始无麸质饮食、潜在/血清阴性病例或准备麸质激发时使用，核心用途是“排除”而不是“筛出”。
• 改变管理的分层： 第一层是新确诊后能否在专业营养支持下达到严格饮食；第二层是症状、血清学和黏膜三类终点是否一致；第三层才是在排除持续麸质暴露、误诊和共病后，区分慢反应、非反应性乳糜泻与真正 RCD-I/RCD-II。药物试验还会按持续症状或绒毛损伤、基线饮食依从及麸质激发设计进一步缩小人群。
• 临床终点指标： 乳糜泻药物试验没有一个各方公认的单一主要终点，这本身就是该赛道最大的开发风险。组织学侧用绒毛高度/隐窝深度比（Vh:Cd）自基线的变化和上皮内淋巴细胞密度，口径依赖活检部位数量与标本取向，ZED1227 的概念验证读数正是这一类"组织学保护"信号，它衡量的是黏膜免于损伤而不是患者感觉更好。症状侧用经验证的患者报告结局评分，问题在于本病症状、血清学与组织学三者可以解耦——抗体转阴不代表黏膜愈合，症状改善也不代表绒毛恢复，因此任何只报单一维度阳性的读数都需要追问另外两维。血清学（tTG-IgA）在试验中更多承担依从与暴露确认角色而非疗效终点，粪/尿麸质免疫原肽用于验证受试者是否真的没有偷吃麸质，暴露确认不到位会直接稀释效应量。试验设计上分两类：麸质激发型在固定期限内每日给予定量麸质，能在短周期内制造可测的组织学恶化、适合验证机制，但与真实世界的"偶发意外暴露"场景不同；非反应人群型在严格饮食基础上观察持续症状或绒毛萎缩的改善，更贴近商业口径但效应量小、样本需求大——larazotide 的Ⅲ期正是在中期分析发现所需追加样本过大而终止。判断一个乳糜泻资产时，先看它属于哪类设计，再看终点是组织学还是症状，比看阶段更能预测成败。

疾病簇和相关疾病

• 机制相关与高危共病： 乳糜泻常与 1 型糖尿病、自身免疫性甲状腺病、选择性 IgA 缺乏及疱疹样皮炎共存；一级亲属也是定向检测人群。低骨密度和 骨质疏松主要反映长期吸收不良、炎症和营养缺乏，需与原发性骨病分开评估。
• 鉴别诊断： 小麦 IgE 过敏是速发过敏机制，非乳糜泻麸质/小麦敏感缺少乳糜泻特异血清学和绒毛萎缩；炎症性肠病、显微镜下结肠炎、乳糖不耐受、胰腺外分泌不足、胆汁酸性腹泻、药物性肠病和肠易激综合征均可解释持续症状。开始无麸质饮食后的主观改善本身不能反推确诊。

现有治疗

无麸质饮食口径： 成人指南将每日麸质摄入不超过约 10 mg 作为一般可接受阈值，食品“无麸质”标签常采用 ≤20 ppm 的操作标准。系统综述中严格依从率因定义和测量方法不同仅为 42%–91%，因此不能把“处方了饮食”视为已经控制疾病。

持续活动不等于难治： 成人在表面依从后仍有持续症状者约 10%–20%；在延迟/不完全反应评估中，把持续症状或绒毛萎缩合并计算可达 30%–40%，且受定义、随访期和就诊场景影响；这些集合均不等于 RCD。最常见原因仍是无意或有意麸质暴露，也可能是慢愈合、原始诊断错误或伴随胃肠病。RCD 要求在严格无麸质饮食至少 12 个月后仍有症状和绒毛萎缩，并排除其他原因；总体约占成人乳糜泻 0.3%–2%，人群研究更接近 ≤1%。

RCD 分型与风险： RCD-I 的上皮内淋巴细胞（IEL）表型正常且多/寡克隆，5 年生存率 >90%；RCD-II 出现丢失表面 CD3/CD8、保留胞内 CD3 的异常克隆 IEL，流式细胞术通常以异常 IEL ≥20% 支持分型。RCD-II 约占 RCD 的 20%–30%，多达约一半可进展为 EATL，5 年生存率约 44%–58%，应在具备组织学、IEL 流式、TCR 克隆、肠镜和横断面影像能力的中心评估。

监管表述： 截至 2026-08-02，终身无麸质饮食是指南推荐的标准治疗，但不是监管意义上的获批药物；非饮食药理治疗仍限于临床试验。

研发前沿

• TG2 抑制： Takeda / Dr. Falk Pharma 的 TAK-227 / ZED1227为口服转谷氨酰胺酶 2（TG2）抑制剂。2021 年一项 6 周、每日进行麸质激发的随机概念验证试验中，10/50/100 mg 与安慰剂组分别随机 41/41/41/40 人，主要终点活检可评价者分别为 35/39/38/30 人；三种剂量均减轻十二指肠绒毛高度/隐窝深度恶化。这是组织学保护信号，不等同长期症状获益。当前 NCT07298343 登记为 Recruiting 的Ⅱ期研究，预计 356 人，面向严格饮食后仍非反应的成人，预计 2027 年 8 月完成；Takeda 截至 2026 年 3 月 31 日的管线仍列为Ⅱb 期。
• 麸质酶失败样本： TAK-062旨在胃内降解麸质。NCT05353985 于 2024-11-06 完成Ⅱ期、实际入组 153 人；Takeda FY2024 Form 20-F 于 2025-06-25 明确该试验未达主要终点，ClinicalTrials.gov 于 2025-08-20 首次发布结果；FY2025 现行管线已不再列示。因此 TAK-062 属于已完成且未达主要终点的失败样本，而非活跃Ⅱ期项目。
• 紧密连接调节失败样本： larazotide 的 CedLara（NCT03569007）Ⅲ期已终止，实际入组 307 人。公司 2022 年预设中期分析认为，要检出安慰剂与治疗组之间显著临床差异所需的额外样本过大，不支持继续试验；该结论支持“项目/试验终止”，但不能据此断言所有症状亚组均无效。

患者漏斗

• 典型路径： 症状/缺铁性贫血/自身免疫共病/一级亲属高危 → 保持含麸质饮食 → 总 IgA + tTG-IgA（IgA 缺乏改 IgG 路径）→ 消化专科、多部位十二指肠活检或严格限定的无活检路径 → 确诊 → 营养师支持的终身无麸质饮食 → 症状、血清学、营养与必要时组织学随访 → 系统排查持续暴露/共病 → 极少数 RCD 分型或非饮食药物试验

全球一般人群 1.4% 血清学阳性率与 0.7% 活检确诊患病率来自不同研究集合，只能界定两种口径，不能当作同一队列的 50% 转化率；进入治疗后，42%–91% 的依从率范围又反映测量方法和现实执行差异。后端持续症状远大于真正 RCD 人数，必须经饮食复核与重复组织学再收窄。中国各环节的检测率、活检率、规范确诊率、营养师覆盖率和试验合格率均无全国可靠转化率；现有中国数据只能支持定性漏斗，一般人群血清学阳性率并非临床确诊或商业患者分母。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 大体量潜在人群与“终身饮食即治疗”之间存在明显执行缺口，价值不只在替代饮食，更在降低意外暴露损伤、改善持续症状/黏膜损伤和服务真正非反应患者。可商业化分母取决于规范确诊和基线饮食优化，不能把所有血清学阳性者或所有持续症状者纳入药物市场。
• 临床开发边界： 乳糜泻的症状、血清学与组织学可能解耦，且麸质激发试验与现实世界长期饮食场景不同。TAK-062 未达主要终点、larazotide Ⅲ期因中期效应量/样本需求终止，说明终点选择、暴露确认和人群富集与机制本身同等重要；ZED1227 的早期组织学信号仍需在非反应患者的更长期Ⅱ期研究中转化为临床获益。
• 竞争与催化： 在 TAK-227/ZED1227、TAK-062 与 larazotide 三条可比管线中，TAK-227/ZED1227 仍处活跃Ⅱb/Ⅱ期验证；TAK-062 Ⅱ期未达主要终点并退出 Takeda FY2025 管线表，larazotide CedLara Ⅲ期已终止。NCT07298343 的招募、预计完成时间及症状与组织学读数是该资产的后续可验证节点。过去失败项目形成了机制和终点的负面对照，也提高了任何阳性结果的验证门槛。
• 中国约束： 中国各环节的检测率、活检率、规范确诊率、营养师覆盖率和试验合格率均缺少全国可靠分母；17 人支持组先导研究只能提示确诊和维持 GFD 存在社会/结构性障碍，不能量化全国可及性。全球试验进度不能直接推出中国注册、定价或渗透；真正的放量前提是医生教育、标准化检测和饮食支持基础设施同步改善。

一句话综述：乳糜泻是“潜在患者多、规范确诊少、饮食执行难、药物验证屡受终点挑战”的免疫消化赛道；在 TAK-227/ZED1227、TAK-062 与 larazotide 三条可比管线中，仅 TAK-227/ZED1227 仍处活跃验证阶段。预计 2027 年 8 月完成的 NCT07298343 构成未来约 12 个月的核心验证窗口；若症状与组织学读数同时转化，主要受益方为 Takeda 与 Dr. Falk Pharma，但估值仍需经规范确诊、饮食优化和持续黏膜损伤三道漏斗折减。