常染色体显性多囊肾病

ADPKD 是由 PKD1、PKD2 等致病变异引起的系统性囊性肾病。诊疗的核心不是等到 eGFR 明显下降，而是在肾脏持续增大但肾功能尚可时识别快速进展者；tolvaptan已能减慢部分成人患者的肾功能下降，但多尿、肝损伤监测和适用人群限制仍留下明显需求。

症状与转归

• 疾病症状： 早期可无明显不适，随后出现腰腹部胀痛或疼痛、肉眼或镜下血尿、高血压、肾结石及尿路或囊肿感染。肾外表现以多囊肝最常见，部分患者还存在颅内动脉瘤、心瓣膜异常或腹壁疝，但并非每位患者都需要相同强度的肾外筛查。
• 疾病转归： 囊肿数目和体积可在 eGFR 下降前多年持续增加，之后进入进行性慢性肾病，部分患者最终需要透析或肾移植。进展速度在家族和个体间差异很大，不能用“多数患者在某一固定年龄肾衰竭”概括；基因类型、影像模式、身高校正总肾体积、历史 eGFR 斜率和早发高血压共同影响结局。
• 重点信息： 疼痛、感染、血尿和肾脏增大影响当下生活质量，而肾功能下降决定长期替代治疗需求。患者可能在血肌酐仍正常时已处于结构性快速进展阶段，因此早期影像和风险分层具有直接治疗意义。

流行病学

• 全球： 传统遗传患病率常写作约 1/1,000，但近期确诊点患病率多在每万人 2–4 例，测序研究检出的 PKD1/PKD2 致病变异约为每万人 9.3 例。差异主要来自无症状或轻症未诊断、病例定义和数据来源不同，不宜再用单一比例推算“全球 1,200 万患者”。
• 美国： 基于 2013–2015 年门诊调查和终末期肾病数据的全国研究估计，确诊患病率约为每万人 4.3 例，对应 2017 年约 14 万名已诊断患者；该口径遗漏尚未识别的轻症和无症状携带者。KDIGO 汇总的 2020 年数据还显示，囊性肾病约占美国新开始肾脏替代治疗病例的 2.6%，表明真正进入晚期治疗的只是全部患者的一部分。
• 中国： 中国临床指南沿用每 2,500–1,000 人 1 例的范围，并估计约 125 万名患者；这是基于患病率和人口的模型估计，不是全国确诊队列。当前缺少可代表全国的诊断率、治疗率和快速进展患者规模，不能据此直接计算 tolvaptan 或在研药物的可治疗人数。

发病机制与临床评估

• 发病机制： PKD1、PKD2 分别编码多囊蛋白 1 和多囊蛋白 2，两者在肾小管上皮细胞的初级纤毛上组成复合体，承担机械感受与钙信号功能。致病变异叠加体细胞二次打击或表达剂量不足后，纤毛信号失效使细胞内钙下降、cAMP 升高，进而激活 PKA-B-Raf-ERK 与 mTOR 通路：一边推动小管上皮增殖，一边通过 CFTR 介导的氯离子驱动液体分泌，被扩张的小管逐渐脱离原来的管腔形成独立囊肿，再压迫周围正常小管并引发间质炎症和纤维化。这条链条解释了本病最反直觉的临床特征——囊肿和肾体积多年持续增长时 eGFR 仍可靠健存肾单位代偿维持正常，等到肌酐上升时结构损伤已经很深，所以影像和风险分层比生化更早具备治疗意义。药物位点也由此确定：加压素经 加压素 V2 受体 抬高集合管 cAMP，tolvaptan 阻断这一入口以压低增殖和分泌，多尿因此是机制的必然代价而非偶发副作用；Farabursen 抑制 miR-17 意在从翻译层面回补 PC1/PC2 表达，VX-407 则作为 PC1 校正剂直接处理特定 PKD1 变异的蛋白折叠缺陷，二者都试图比 V2 拮抗更靠近病因上游。
• 疾病诊断： 有阳性家族史者通常使用年龄校准的超声标准，必要时以 MRI 或 CT 提高敏感性；囊肿数目阈值随年龄和家族背景变化，不存在适用于所有人的“双方肾脏共 3 个囊肿即确诊”。家族史阴性、影像不典型、拟作为亲属活体供肾者或需要生育决策者，更适合采用覆盖 PKD1、PKD2 及少见相关基因的检测，并排除其他囊性肾病。
• 影像分层： 典型双肾弥漫性囊肿归入 Mayo 影像分类 1 型，再按年龄和身高校正总肾体积分为 1A–1E；1A/1B 通常进展较慢，1D/1E 风险较高，1C 内部异质性明显。单侧、节段性或明显不对称等 2 型影像不能直接套用 1A–1E 的风险解释。
• 进展风险： 拟考虑 tolvaptan 时，KDIGO 建议重点识别 eGFR 不低于 25 mL/min/1.73m²且存在快速进展风险的成人，可由 Mayo 1C–1E 或历史 eGFR 年下降至少 3 mL/min/1.73m²支持；1C 需结合年龄、家族肾衰竭年龄、PROPKD、基因和连续影像再次判断，并排除糖尿病、血管病等其他 eGFR 下降原因。
• 临床负担分层： 除肾功能和影像外，还需区分反复感染、结石、慢性疼痛、多囊肝占位症状及颅内动脉瘤高风险。既往蛛网膜下腔出血，或有颅内动脉瘤、蛛网膜下腔出血及不明原因猝死家族史者，脑血管筛查需求高于普通患者。
• 临床终点指标： ADPKD 试验有两套并不等价的主要终点。结构终点是身高校正总肾体积（htTKV）的年增长率，由 MRI 中心化判读，优点是变化早、样本量小，缺点是 TEMPO 3:4 的组间差异主要在治疗第一年形成，之后曲线基本平行，因此不能把 TKV 差异直接读成延迟肾衰竭。功能终点是 eGFR 的年变化斜率，REPRISE 采用治疗期前后的 eGFR 变化作为主要终点，它更接近临床意义但需要更长随访和更晚期人群。硬终点是复合肾脏结局——eGFR 较基线下降达预设百分比、进入终末期肾病或肾脏相关死亡，只有大样本长周期研究能读出，目前尚无在研药物以此获批。安全性终点由 tolvaptan 的教训定义：转氨酶与胆红素升高达到标签阈值的比例是关键监管指标，多尿、口渴造成的停药率则决定真实世界的持续治疗人年，评价新机制时应把"是否摆脱肝毒性监测和多尿"与疗效放在同一张表上比较。

现有治疗

关键证据： TEMPO 3:4 中，tolvaptan 组总肾体积年增速为 2.8%，安慰剂组为 5.5%，肾功能下降也较慢；REPRISE 中一年 eGFR 变化约为 −2.34 对 −3.61 mL/min/1.73m²。前者的结构终点差异主要在早期形成，临床决策更应关注持续 eGFR 斜率、耐受性和能否长期治疗，而不是把 TKV 变化等同于已证明延迟肾衰竭。

用药监测： 美国处方信息要求在用药前、开始后第 2 周和第 4 周、前 18 个月每月、此后每 3 个月检查转氨酶和胆红素，并通过 REMS 管理。患者还需能感知口渴、自由饮水并监测容量和血钠；这套要求比“每三个月查一次肝功”更严格，也是患者漏斗中的重要流失环节。

研发前沿

• miR-17 抑制： Farabursen通过抑制miR-17尝试提高 PC1/PC2 表达。NCT05521191 已完成 68 人的一期研究；公司在 26 人最终队列中披露四个月尿液 PC1/PC2 和 htTKV 探索信号，诺华计划推进三期。截至 2026-07-31 尚未见已注册三期，且短期生物标志物和结构信号不能替代 eGFR 或临床结局。
• PC1 校正： Vertex的VX-407是面向部分 PKD1 变异的口服PC1校正剂。AGLOW 二期为约 24 人、单臂、52 周概念验证研究，正在招募，尚无人体疗效读出；其潜在优势是直接处理病因，限制则是需要基因检测并只覆盖可校正变异亚群。
• 研发教训： Venglustat 的 STAGED-PKD 研究因无效而提前终止，其他 mTOR、V2 拮抗剂和代谢路径也有失败或停止开发记录。ADPKD 试验需要证明结构信号可转化为更慢的 eGFR 下降和可接受的长期安全性，不能以“新机制”或短期 TKV 变化代替确证证据。

患者漏斗

• 识别与确诊： 家族筛查、偶然影像或症状就诊 → 结合年龄、家族史和影像确认 ADPKD → 影像不典型或家族史不明者进入遗传检测与鉴别诊断。确诊患病率明显低于测序估计，说明第一层流失来自轻症未识别和家族成员未筛查。
• 风险与治疗选择： 确诊患者 → 评估 eGFR、历史斜率和 htTKV → 区分 Mayo 1 型与非典型 2 型 → 在 1C–1E 或 eGFR 快速下降者中排除其他肾功能下降原因 → 结合年龄、合并症和患者目标判断是否进入 tolvaptan 路径。低风险、证据不确定或已超出合适启动阶段的患者继续基础管理和动态复评。
• 持续治疗： 适合 tolvaptan → 完成肝功能和容量风险筛查 → 能够应对多尿、口渴及工作生活影响 → 按规定完成密集肝功能监测 → 根据 eGFR 斜率、耐受和生活目标持续或停药。反复症状、肾衰竭或特定肾外并发症患者分别进入感染/疼痛、多囊肝、脑血管或肾脏替代治疗路径；目前没有跨地区可通用的逐级转化率。