Nav1.6 (SCN8A) / Nav1.2 (SCN2A)
一句话：CNS 神经元动作电位传导的关键钠通道——Nav1.6（SCN8A）分布于轴突起始段（AIS）与郎飞结，是癫痫精准治疗的下一代离子通道靶点（SCN8A-DEE / SCN2A-DEE），以 Neurocrine/Xenon 的 zandatrigine（NBI-921352/XEN901，Nav1.6 选择性）为代表；与 Kv7（KCNQ2/3）开放剂 azetukalner 共同构成 Xenon 离子通道平台的双核驱动。
生物学基础
- 分子功能：电压门控钠通道 Nav 家族（Nav1.1–1.9）介导神经元动作电位的上升相。Nav1.2（SCN2A） 与 Nav1.6（SCN8A） 是 CNS 内分布最广的两个亚型——Nav1.2 主要分布于轴突起始段（AIS）与无髓纤维（早期神经元发育占优），Nav1.6 分布于有髓轴突郎飞结及 AIS 远端（成年期主导）。两者均负责动作电位在轴突上的高效发起与跳跃式传导。
- 疾病关联：
- SCN2A-DEE（发育性癫痫性脑病）：SCN2A 功能获得性（GoF）突变 → Nav1.2 过度活跃 → 新生儿期起病的难治性癫痫伴发育迟滞。
- SCN8A-DEE：SCN8A GoF 突变 → Nav1.6 过度活跃 → 早发性癫痫脑病。
- 良性家族性新生儿惊厥（BFNS） 部分 SCN2A 突变表型较轻。
- 成药策略：选择性 Nav1.6 或 Nav1.2 抑制剂（不抑制 Nav1.1，避免加重 Dravet 综合征——SCN1A LoF 导致的癫痫禁用广谱 Nav 抑制剂如卡马西平/奥卡西平）。
药物形式与竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zandatrigine（NBI-921352 / XEN901） | Neurocrine Biosciences（从 Xenon 授权） | 小分子 Nav1.6 选择性抑制剂 | II 期（成人局灶癫痫 FOS 试验失败，SCN8A-DEE 继续开发） | SCN8A-DEE、SCN2A-DEE | Nav1.6 高选择性；对 SCN8A-DEE 有精准匹配 | — |
| Elsunersen（PRAX-222） | Praxis Precision Medicine | 反义寡核苷酸（ASO），下调 SCN2A 表达 | II 期（EMBRAVE Part A 阳性） | SCN2A-DEE（儿童） | ASO 精准降表达，针对 GoF 突变 | — |
| Zorevunersen（STK-001） | Stoke Therapeutics | ASO，上调 SCN1A 表达（非 SCN2A） | III 期准备 | Dravet 综合征（SCN1A-LoF） | 机制为上调 SCN1A 而非抑制 SCN2A | — |
| Relutrigine（PRAX-562） | Praxis Precision Medicine | 小分子 Nav1.2/Nav1.6 抑制剂 | II 期（FDA 突破性疗法） | SCN2A/SCN8A-DEE | 广谱 Nav1.2/1.6 抑制 | — |
一句话投资观点：SCN2A / SCN8A 是癫痫精准治疗的离子通道精准亚型赛道——临床挑战在于既要抑制 GoF 突变型通道、又要保留正常 Nav1.1（Dravet 患者）等功能；zandatrigine 在成人 broad population FOS 失败提示精准亚型选择性不等于 broad 人群获益，Xenon 的策略调整正是把 Nav1.6 资产（XEN901）外授权给 Neurocrine 专注精准综合征、自留的 Kv7 开放剂（XEN1101）走广谱路线。