多聚谷氨酰胺扩增雄激素受体
一句话投资定位：polyQ-AR是SBMA的定义性毒性蛋白；产品价值在于选择性清除CAG扩增AR并保留正常雄激素信号，而不是复制前列腺癌中的普通AR拮抗。
靶点边界
polyQ-AR与普通AR共享AR基因标识，但由外显子1 CAG重复扩增产生延长多聚谷氨酰胺链，形成错误折叠、聚集和转录/蛋白稳态毒性。本页专指SBMA病理扩增蛋白；前列腺癌中的野生型、扩增或配体结合域突变AR见AR页。
病理影响运动神经系统和骨骼肌。由于雄激素结合促进异常蛋白核转位，既往降低雄激素或抑制AR的策略具有机制依据，但可能影响正常内分泌功能；直接降解病理蛋白希望建立更完整的清除链。
成药策略与风险
| 路线 | 价值假设 | 主要约束 |
|---|---|---|
| 雄激素降低/AR拮抗 | 减少配体驱动核转位 | 长期内分泌副作用、未必清除病理蛋白 |
| PROTAC降解 | 移除胞质与核内polyQ-AR | 对正常AR选择性、组织暴露、E3依赖 |
| 基因/RNA降低 | 从上游减少突变蛋白 | 递送、持久性与不可逆风险 |
母靶点AR具有高质量配体口袋和已批准药理，但这不能自动证明对扩增蛋白的选择性。安全评价需看睾酮轴、生殖/代谢、肝功能、肌肉暴露及正常AR保留程度。
Arvinas连接
ARV-027是外周限制性、骨骼肌暴露的口服polyQ-AR PROTAC，已进入健康志愿者Phase 1。动物功能和生存结果仅支持进入人体；截至最新冻结没有人体降解、安全或功能数据。