EP300（p300）

一句话：EP300/p300是KAT3家族转录共激活因子，连接组蛋白乙酰化、增强子和肿瘤转录程序；FHT-273试图选择性降解EP300并保留CBP，在多发性骨髓瘤等模型中获得深度临床前药效，但人体治疗窗和最优患者亚群均未建立。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

EP300编码p300蛋白，具有溴结构域、赖氨酸乙酰转移酶结构域和多个蛋白互作区。它乙酰化组蛋白及转录因子，并作为支架整合增强子、激素受体和细胞应激信号。

疾病相关

EP300与CBP/CREBBP高度同源但在不同组织和肿瘤背景中承担不完全重叠功能。多发性骨髓瘤、部分淋巴瘤可依赖p300支持的转录网络；前列腺癌的AR程序也可借助p300共激活。与此同时，EP300在另一些癌种可发生失活突变，因此靶点角色必须按谱系和遗传背景解释。

成药性

p300具有可由小分子结合的溴结构域和HAT相关口袋。传统抑制剂常同时影响CBP/p300；选择性降解剂利用三元复合物几何区分同源蛋白，并清除催化与支架功能。

FHT-273为EP300选择性降解剂，目标是保留CBP以改善治疗窗。临床前骨髓瘤模型的完全缓解和血小板保留主张支持推进，但不能替代人体蛋白PD与安全性。

On-target / 脱靶毒性

p300参与正常造血和多组织转录，深度降解可能造成血小板、其他血细胞、肝脏或代谢毒性。耐药可能来自E3系统变化、CBP代偿、靶蛋白表面改变或肿瘤转录网络切换。降解的持续性既可能提高药效，也可能降低毒性可逆性。

药物形式（Modality）比较

未来趋势：赛道将用蛋白组选择性、人体血细胞安全和按转录依赖分层的应答，判断选择性降解是否优于双抑制；临床前“完全缓解”不是平台去风险终点。

靶点药物竞争格局（竞争格局单源）

p300/CBP双抑制已经提供早期临床参照，EP300单蛋白选择性降解仍在临床前。FHT-273需要同时证明深度EP300降解、CBP保留和可重复给药，而不是只在一个骨髓瘤模型胜出。

竞争逻辑：如果保留CBP显著降低血小板或其他on-target毒性，FHT-273可获得联合和长期给药空间；若疗效依赖同时抑制CBP，过度选择性也可能削弱药效。

核心适应症及拓展（排序单源）

• 首要方向：多发性骨髓瘤，已有公司临床前完全缓解主张，但需在多线治疗背景和分子亚群中建立人体增量。
• 血液瘤拓展：DLBCL及其他EP300依赖血液瘤；需识别转录依赖而非仅按病理名称扩张。
• 实体瘤拓展：前列腺癌的AR转录共激活提供机制，但尚无临床候选物数据。
• 优先读出：人体EP300降解、CBP保留、血液学安全、应答持久性和预测标志物。

一句话投资观点：EP300选择性降解的核心赌注是以保留CBP换取治疗窗而不丢失抗肿瘤深度；FHT-273目前只完成临床前命题设置。