细胞周期蛋白E1
一句话：CCNE1与CDK2形成G1/S激酶复合物，扩增或高表达可驱动复制压力和CDK4/6耐药；CG923308尝试双降解CDK2/Cyclin E，但截至2026-06仍为IND-enabling。
靶点生物学基础与疾病相关
Cyclin E1在晚G1期结合并激活CDK2，促进Rb磷酸化、复制起始和S期进入，随后由泛素系统降解。CCNE1扩增导致持续CDK2活性、复制压力和染色体不稳定，常见于部分卵巢、子宫内膜和乳腺/实体瘤，并可能绕过CDK4/6阻断。
CCNE1高表达并非单一充分标志物：需结合扩增、蛋白水平、Rb状态、既往CDK4/6治疗与CDK1补偿。正常增殖组织也依赖Cyclin E/CDK2，形成骨髓和胃肠治疗窗。
成药性、形式与风险
| 形式 | 潜在优势 | 主要约束 |
|---|---|---|
| CDK2口袋抑制 | 口服、已有临床先例 | 不直接清除Cyclin E，CDK同源与补偿 |
| Cyclin E/CDK2双降解 | 去除催化与支架功能 | 双靶选择性、递送和正常组织毒性尚早 |
| 合成致死联合 | 可在CCNE1扩增人群富集 | 叠加骨髓毒性、标志物阈值未统一 |
靶点药物竞争格局与适应症
| 药品 | 企业 | 形式 | 阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| CG923308 | Gyre | CDK2/Cyclin E双降解剂 | IND-enabling | 乳腺癌/实体瘤 | 同时清除激酶与周期蛋白伙伴；无人体验证 |
首选开发人群应是有明确CCNE1扩增或CDK2依赖的肿瘤，而非泛实体瘤。价值节点是IND、人体降解药效和安全窗口。