白细胞黏附缺陷1型
一句话：LAD-I是ITGB2/CD18双等位功能缺失导致的超罕见原发免疫缺陷，重症婴幼儿因白细胞不能有效进入感染组织而面临早死；异基因造血干细胞移植仍是基准疗法，KRESLADI则把无匹配同胞供体儿科患者带入自体基因治疗时代。
症状与转归
LAD-I通常在婴儿期以脐带延迟脱落、脐炎、反复严重细菌或真菌感染、牙周炎、伤口愈合差和感染灶缺乏脓液表现。外周血可见持续显著白细胞增多，因为中性粒细胞能够生成并进入血循环，却不能通过β2整合素完成牢固黏附和跨内皮迁移。
自然史与残余CD18表达相关。重症患者常在生后早期出现危及生命的感染和炎症并发症，若未获得有效造血重建，早期死亡风险高；残余表达较高者可较晚出现牙周病、皮肤黏膜感染和慢性炎症。感染次数下降不能单独证明免疫重建，长期还需同时观察CD18表达、植入、严重感染、住院、移植和生存。
流行病学
LAD-I为超罕见病，公开综述常以约每百万人1例量级描述，但地区、近亲婚配、诊断能力和新生儿死亡漏诊会显著影响估算。Rocket按美国每年约25例LAD-I新生儿、其中约三分之二为重症测算患者池；这是公司商业估算，不等于经筛查且符合基因治疗标签的患者数。
商业患者漏斗依次受早期感染识别、流式检测、ITGB2分子确诊、年龄和器官状态、供体评估、转诊至移植/基因治疗中心及制造排期约束。疾病超罕见使新生儿和家系识别效率比名义患病率更决定可触达市场。
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
初筛结合感染史、无脓性炎症、脐带延迟脱落和持续中性粒细胞增多；流式细胞术测量中性粒细胞CD18及CD11a/CD11b表达，是确定表型严重度的关键。最终诊断依赖双等位致病或可能致病ITGB2变异；同时需排除FERMT3相关LAD-III及其他吞噬细胞、补体和造血异常。
患者群划分
- 重症LAD-I：CD18表达极低、婴幼儿期严重感染或炎症，是移植及KRESLADI的核心风险收益人群。
- 中度/残余表达型：起病较晚但仍可出现牙周病、感染和炎症；清髓及长期载体风险需要更严格权衡。
- 有HLA匹配同胞供体者：现行美国KRESLADI标签不包含该群体，异基因移植仍是重要参照。
- 感染活动期或器官储备差患者：可能增加采集、清髓、回输和植入风险，决定真实可治疗漏斗。
临床有效性指标
- 中性粒细胞CD18/CD11a表面表达：KRESLADI加速批准的替代终点，反映转基因功能，但仍需验证与长期临床获益的关系。
- 严重感染发生率与住院日：应与治疗前自然史按预设窗口比较，并报告感染定义和暴露时间。
- 无异基因移植生存：重症LAD-I最重要硬终点之一；小样本单臂研究需避免与历史队列的选择偏倚混淆。
- 植入、载体拷贝数和克隆监测：评价造血重建持续性及慢病毒插入性风险。
- 清髓相关毒性、生育影响和继发肿瘤：决定一次性治疗的净临床获益。
疾病簇和相关疾病
LAD-I属于遗传性白细胞黏附缺陷。LAD-II由岩藻糖代谢/选择素配体异常导致，LAD-III由FERMT3缺陷造成整合素激活障碍并常伴出血；三者可共享感染表型，但基因、实验室特征和治疗节点不同。
鉴别诊断还包括慢性肉芽肿病、重度中性粒细胞减少、脐炎相关感染及其他联合免疫缺陷。LAD-I外周血中性粒细胞通常显著升高，而不是生成不足。
治疗范式
确诊后需迅速控制感染，采用抗菌/抗真菌药、伤口和口腔管理，并在有条件中心评估造血重建。异基因造血干细胞移植可提供健康供者造血系统，是长期临床基准；供体匹配、移植物抗宿主病、感染和清髓毒性构成主要风险。
KRESLADI以患者自体CD34+细胞经慢病毒载体导入ITGB2后回输，避免供者和移植物抗宿主病，但仍需要采集、清髓、个体化制造和长期整合位点随访。美国标签为携带双等位ITGB2突变且无HLA匹配同胞供体的重症儿科患者，不能外推至所有LAD-I。
药物研发前沿
KRESLADI在9例全球单臂Phase 1/2中于2023年7月数据截止时随访18—45个月，全部存活且无需异基因移植；FDA于2026年3月基于CD18/CD11a表达增加给予加速批准。样本小、无随机对照且获批基于替代终点，确认性随访、批次成功率和长期克隆安全仍是证据核心。
下一代方向包括更温和清髓、提高自体HSC转导和植入、定点基因编辑及更早诊断。因为目标是恢复而非抑制CD18，抗整合素药物的成熟成药性不能作为LAD-I直接竞品。
疾病投资前瞻
LAD-I的靶点和监管风险已明显下降，剩余价值集中于患者发现、制造交付、长期安全及支付。KRESLADI若能把超罕见患者从跨境转诊、采集、清髓到回输的周期压缩，并维持CD18表达和无移植生存，可建立高壁垒基础设施；反之，商业化会受年新增患者少和中心产能限制。
一句话综述：LAD-I已从“能否用基因补偿”转向“能否稳定交付并证实长期临床获益”，KRESLADI的关键变量是患者识别、单患者制造和替代终点兑现，而不是同靶药数量。