DSP心肌病
一句话：DSP心肌病是由desmoplakin缺陷引起、常呈左室主导纤维化与室性心律失常的遗传性心肌病；LX2021用Cx43旁路补偿共同下游连接缺陷，临床前寿命信号有吸引力但尚未证明人体病因修饰。
症状与转归
患者可出现心悸、胸痛、晕厥、室性心律失常、心衰或猝死；炎症样“热相”可模拟心肌炎。DSP表型常累及左室或双室，心脏MRI可见环形/心外膜下纤维化；皮肤角化与卷发在部分双等位基因病例出现，但并非广义DSP心肌病必备。
疾病可从基因阳性无表型进展为电异常、纤维化、扩张或收缩功能下降。心律失常风险可早于LVEF明显降低，反复炎症样发作可能加速纤维化；晚期需要机械循环支持或移植。
流行病学
DSP心肌病缺乏统一人口登记。Lexeo援引DSP可能占遗传性扩张型心肌病与ACM各约4%，估计美国约30,000—35,000人；该数字是公司患者池估计，受基因检测、诊断定义与外显率影响，不能等同可治疗人数。
EBI OLS最接近的MONDO聚焦伴卷发/掌跖角化的DSP相关心肌病，覆盖Carvajal谱系；广义单等位DSP心肌病的本体边界更宽，本页保留编码同时明确不能把皮肤表型强加给所有患者。
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
诊断结合致病/可能致病DSP变异、家族史、心电图/动态监测、超声、心脏MRI纤维化与心室功能。急性胸痛和肌钙蛋白升高需与病毒性心肌炎、结节病和缺血鉴别；意义未明变异不能单独确诊。
患者群划分
- 基因阳性、表型前：可能适合早期干预，但事件率低且AAV风险收益难证明。
- 心律失常/纤维化主导：有NSVT、PVC、晚期钆增强而LVEF可保留，适合节律与影像终点。
- 扩张/心衰表型：临床需求高，但既有纤维化可能限制基因治疗可逆性。
- 双等位皮肤—心脏综合征：患者更少、全身表型更复杂，需独立风险评估。
临床有效性指标
- 心律失常：PVC/NSVT、持续性VT、ICD治疗、晕厥与猝死。
- 结构功能：LVEF/RVEF、容积、应变、MRI纤维化与炎症活动。
- 机制指标：Cx43闰盘定位、连接蛋白复合体与心肌活检表达。
- 患者结局：NYHA、KCCQ、心衰住院、移植和生存。
- 安全性：AAV肝脏/补体、免疫抑制感染、传导改变及长期致癌风险。
疾病簇和相关疾病
DSP心肌病属于桥粒相关ACM，与PKP2-ACM共享室性心律失常和纤维化，但DSP更常左室主导、炎症样发作和心外膜下纤维化。其他DSG2、DSC2、JUP心肌病、LMNA心肌病、心肌炎和结节病构成遗传或影像鉴别。
治疗范式
现行治疗包括限制高强度运动、β阻滞剂/抗心律失常药、按风险植入ICD、导管消融及指南导向心衰治疗。ICD降低猝死风险但不阻止纤维化，消融可能复发；晚期考虑移植。
基因咨询和一级亲属级联筛查是患者漏斗入口。当前无获批疗法恢复DSP或Cx43连接结构；任何不可逆基因治疗都需要证明相对器械和可调节药物的净获益。
药物研发前沿
LX2021不直接递送DSP，而用AAV表达Cx43。在DSP-cKO小鼠中，公司披露心律失常减少、机械功能改善、连接蛋白重新定位和寿命接近翻倍；项目处于IND支持性阶段，无人体剂量或疗效数据。
这一旁路路线可能覆盖多种ACM共同的Cx43缺陷，但也可能无法修复原发桥粒结构。应重点验证大动物心脏传导、Cx43空间定位、纤维化阶段和过表达风险，再判断是否适合人体。
疾病投资前瞻
DSP基因检测和MRI纤维化提供了可分层患者池，但罕见病外显率、表型异质性、背景ICD/消融和事件波动增加试验难度。投资上最可验证路径是先在基因确诊且已有异常、尚未晚期衰竭者建立分子与节律POC。
一句话综述：DSP心肌病处于病因治疗空白期，近期看点是LX2021能否从小鼠寿命信号推进到可接受的IND与传导安全；最大风险是旁路Cx43补偿不能逆转DSP纤维化。