TAR DNA结合蛋白43
一句话：TDP-43是RNA加工与稳态相关核蛋白，异常磷酸化、核内清除和胞质聚集是多数ALS及部分额颞叶痴呆的核心病理；疾病相关性强，但正常核功能不可替代、病理池位于细胞内，使直接成药仍处临床前。
生物学与疾病机制
TARDBP编码TDP-43，正常主要位于细胞核，参与RNA剪接、运输、稳定与应激反应。病理状态下蛋白可发生磷酸化、泛素化、截短和胞质聚集，伴核内功能丧失与胞质毒性获得。TARDBP致病变异可导致家族性ALS，为靶点因果性提供人类遗传证据。
Open Targets将TARDBP归为未分类蛋白，未标记获批药、高质量口袋或Druggable Family；最高疾病关联为ALS，其次包括ALS-FTD谱系和FTD。关联支持病理重要性，不等于任何降低总TDP-43策略都安全有效。
成药路径与风险
| 路径 | 目标 | 关键限制 |
|---|---|---|
| 抑制表达/ASO | 降低突变或病理TDP-43 | 正常核内RNA调控功能不可缺失 |
| 聚集/相分离调节 | 减少胞质病理 | 构象异质、细胞内暴露和选择性 |
| 降解/自噬增强 | 清除病理池 | 难区分正常与病理蛋白 |
| 细胞内递送抗体 | 直接结合pTDP-43 | 内体逃逸、脑分布、免疫原性与制造 |
Prothena：TDP-43 CYTOPE
TDP-43 CYTOPE利用内体摄取/逃逸把大分子效应器送入胞质，靶向pTDP-43。rNLS8小鼠及神经元模型显示入脑、胞质共定位和病理信号下降，但未披露IND、临床候选或人体时间表。该项目目前同时是靶点验证和CYTOPE平台PoC，不能从组织学信号外推运动功能或生存。