造血祖细胞激酶1
一句话投资定位：HPK1是免疫细胞内负调控激酶，抑制与降解都旨在提高抗肿瘤免疫；降解完整蛋白可能移除支架功能，但也可能收窄炎症治疗窗，尚无人体验证ARV-6723。
靶点生物学
HPK1由MAP4K1编码，属于STE20家族胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，在T细胞受体及其他造血细胞信号中形成负反馈。降低其功能可增强T细胞活化、细胞因子和抗肿瘤免疫，但该节点在多类免疫细胞中的作用也使系统激活风险高于肿瘤细胞特异靶点。
Open Targets把MAP4K1列为酶/激酶和Druggable Family，但未标记已批准药或高质量口袋。小分子抑制剂只覆盖激酶催化，PROTAC可同时清除激酶与支架功能；两者的临床差异需要等暴露或药效比较。
成药策略
| 路线 | 潜在优势 | 主要风险 |
|---|---|---|
| ATP位点抑制剂 | 口服、剂量可调、开发路径熟悉 | 选择性与残余支架功能 |
| PROTAC降解剂 | 移除催化和非催化功能 | 分子暴露、E3依赖、免疫过度激活 |
| 与检查点抑制联合 | 可能克服免疫耗竭/耐药 | 免疫相关AE叠加和归因困难 |
Arvinas连接
ARV-6723在小鼠模型中表现出单药促炎和肿瘤控制，并被公司称为首个免疫肿瘤PROTAC候选物。公司计划2026年中启动晚期实体瘤Phase 1，但截至最新NotebookLM来源未披露首例给药或NCT，临床状态仍为临床前/IND使能。