ERG（ETS-Related Gene）

一句话定位：ETS 家族转录因子，正常表达于造血与内皮细胞，但 TMPRSS2-ERG 基因融合使其在前列腺上皮中被异常激活表达——~40–50% 前列腺癌（尤其 mCRPC）携带此融合，是前列腺癌主要致癌驱动之一；无获批的 ERG 直接靶向疗法（转录因子难成药）。Parabilis Medicines 正在开发 ERG 降解剂（Helicon 双功能降解剂），临床前显示强效选择性降解、体内抑瘤活性，2027H2 计划递交 IND——潜在 first-in-class 直接靶向 ERG。

基础生物学

• 基因 / 蛋白：ERG 基因位于 21q22.2，编码 ETS 家族转录因子；正常功能参与造血、血管发生、血小板生成。
• 致癌机制：TMPRSS2-ERG 基因融合（21q22 上的 micro-deletion）将ERG 的编码区置于雄激素响应的 TMPRSS2 启动子控制下——在前列腺上皮中，雄激素信号驱动 ERG 异常表达 → 激活转录程序（增殖、血管生成、侵袭）→ 促进前列腺癌发生发展。
• 融合发生率：~40–50% 前列腺癌（含早期局限性癌到 mCRPC），是前列腺癌最常见的基因融合事件；美国每年 >15,000 例新发 ERG+ mCRPC 患者。
• 与其他靶点关系：ERG 融合与 PTEN 缺失、AR 信号通路交互，构成前列腺癌致癌网络；与 AR 独立但可共存。

成药性挑战

• 为什么"不可成药"：
  • 胞内转录因子——抗体无法进入；
  • 蛋白表面缺乏深结合口袋——小分子难结合；
  • 正常情况下在造血细胞和内皮细胞表达，需高选择性避免 on-target 造血/血管毒性。

在研品种

• ERG 降解剂（Parabilis Medicines IND-enabling）——Helicon 双功能降解剂，结合 ERG 上新发现的肽结合位点，招募 E3 泛素连接酶降解 ERG 蛋白；临床前显示：
  • 强效、选择性 ERG 降解（细胞 + 体内模型）；
  • 患者来源肿瘤移植（PDX）模型依赖于 ERG 表达——支持临床转化潜力；
  • 2027H2 计划递交 IND。
• 其他在研：全球尚无获批的 ERG 直接靶向疗法；少数公司在探索（如一些 early-stage 小分子降解剂），但均落后于 Parabilis。

关联疾病

• 前列腺癌（TMPRSS2-ERG 融合阳性）——美国每年 >15,000 新发 ERG+ mCRPC；
• 其他罕见 ETS 重排肿瘤（如 Ewing 肉瘤——FLI1 而非 ERG，但属同家族）。