Calsequestrin-2 (CASQ2)

一句话：CASQ2 是心肌肌浆网腔内高容量钙结合蛋白，致病缺失可直接造成 CPVT；SGT-501进一步把 CASQ2 过表达作为对 RYR2 功能获得性变异的跨基因补偿，核心未知是人体心肌表达的有效与安全阈值。

生物学基础

CASQ2 位于心肌肌浆网腔内，结合并储存 Ca²⁺，与 triadin/junctin/RYR2 复合体共同调节舒张期通道稳定和收缩期钙释放。双等位 CASQ2 致病变异可造成相对少见的 CPVT；更常见的 RYR2 功能获得性变异导致舒张期钙泄漏、延迟后除极和运动/应激诱发双向或多形性室速。

成药逻辑

基因补充有两种逻辑：对 CASQ2 缺陷直接替代，或在 RYR2-CPVT 中增加 CASQ2 以增强腔内钙缓冲并稳定 RYR2。后者不是修复 RYR2，适用变异范围、所需表达量和长期电生理影响需独立验证。

SGT-501用 AAV8 在心肌表达全长密码子优化 CASQ2。ARTEMIS NCT07148089 已启动并筛查，尚无首例和人体数据；临床前小鼠对 RYR2 变异的心律失常改善不能写成人体有效。

可跟踪指标与风险

• 载体/转基因：心肌 vector copy、CASQ2 表达、抗体/T 细胞和肝/免疫安全。
• 电生理：运动试验室性早搏、双向/多形性 VT、室性心律失常评分、晕厥和 ICD 放电。
• 机制风险：过表达可能改变肌浆网钙储存/释放；不同 RYR2 变异对 CASQ2 增强反应不一。
• 实施风险：AAV8 既有抗体、不可重复给药、儿科前移和 5 年随访。